Проблемы, связанные с повышенной секрецией пролактина (ПРЛ) в последние годы привлекают все большее внимание врачей различных специальностей - эндокринологов, гинекологов, терапевтов. Клинически гиперпролактинемия у женщин и мужчин проявляется репродуктивными и сексуальными расстройствами.. У женщин это выражается в нарушении менструального цикла, бесплодии, снижении полового влечения, фригидности. У мужчин - в снижении полового влечения, потенции, олигиспермиии и бесплодии. При определении содержания ПРЛ в сыворотке крови методами иммуноанализа была выявлена большая вариабильность результатов.

Исследование сыворотки крови с помощью гельфильтрации выявило, что пролактин в ней циркулирует в 3 формах. Эти формы включают мономерную, биологически активную молекулу гормона (бПРЛ-масса 23 kDa), которая составляет около 85% в крови здоровых людей (8). Около 10-15% приходится на ПРЛ с молекулярным весом 50 kDa (2) и незначительную, но сильно варьирующая часть, представлена так называемым высокомолекулярным ПРЛ (вмПРЛ- масса приблизительно 150-170kDa), который не имеет биологической активности, но является иммунореактивным. (5,12,13). Кроме того, результаты также определяются структурой молекулы ПРЛ, молекулярный вес которого колеблется в широком диапазоне и это приводит к изменению доступности эпитопов молекулы гормона для реакции с антителом. Так при определении уровня ПРЛ в 9 разных системах иммуноанализа выявленная разница в содержании ПРЛ в одних и тех же пробах колебалась от 2.3 до 7.8 раза. Во всех случаях после удаления вмПРЛ концентрация вновь определяемого ПРЛ снижалась (13). По мнению авторов, которое мы разделяем, нет надежного метода определения мономерного ПРЛ в присутствии вмПРЛ. Наиболее оптимальными результаты получаются при использовании системы Дельфия, которую используют для определения гормона в большинстве гормональных лабораторий. 

 Большой интерес не только теоретический, но и практический, секреция разных форм ПРЛ представляет при гиперпролактинемии, которая  может быть следствием физиологических или  патологических состояний. Так при беременности или лактации гиперпролактинемия является  физиологическим состоянием. Патологическая гиперпролактинемия может быть  следствием аденомы лактотрофов гипофиза, опухолей гипофиза или гипоталамуса, в результате которых возникает недостаточное ингибирование секреции ПРЛ дофамином (ДА) (1,2). Патологическая гиперпролактинемия может также возникать в случае гипотиреоза (при первичном гипотиреозе до 40%), при применении антагонистов D2 рецепторов ДА. Кроме того, у некоторых пациентов причина высокого уровня ПРЛ на протяжении многих лет, несмотря на значительные достижения в клинической области, в области гормональных исследований, остается невыясненной и распознавание этиологии гиперпролактинемии у таких пациентов имеет большое значение.. У больных с гиперпролактинемий относительные пропорции вмПРЛ могут сильно варьировать и в некоторых случаях составлять основную часть секретируемого гормона. При содержании вмПРЛ 60 % или более заболевание диагностируется как макропролактинемия (8 ).

 Частоту  встречаемости макропролактинемии  и её клиническую значимость долгое время трудно было выявить биохимическими методами в рутинной диагностической практике. Разработанный для выделения вмПРЛ хроматографический метод гель фильтрации позволил проводить только научные исследования ввиду своей трудоемкости.  И только после того, как был разработан метод преципитации вмПРЛ с использование полиэтиленгликоля (ПЭГ) появилась возможность проводить рутинные скрининговые исследования по определению разных форм ПРЛ в сыворотке (16). Необходимо помнить, что существует  ряд факторов на преаналитическом этапе, которые могут принципиально искажать результаты определения вмПРЛ.  Например, повторное замораживание и размораживание проб плазмы или сыворотки приводит к искажению  результатов, существенно занижая количество вмПРЛ за счет его диссоциации с иммуноглобулином.

У больных с макропролактинемией, несмотря на высокий уровень ПРЛ  редко наблюдаются  клинические признаки пролактинемии и эти больные  плохо поддаются хирургическому и медикаментозному лечению. При внедрении методов определения вмПРЛ в клиническую практику многие из  пациентов с гиперпролактинемией были отнесены в группу пациентов с макропролактинемией и в некоторых случаях  содержание в крови у них биологически активного   ПРЛ было в пределах нормы. Поэтому для выбора правильной тактики лечения таких пациентов определение уровня бПРЛ является необходимым.

В данной работе была предпринята попытка выявить при каком содержании общего ПРЛ у больных с гиперпролактинемией  наиболее часто встречается макропролактинемия  и как часто она сопровождается нормальным уровнем бПРЛ. Такая категория пациентов требует обязательного определения содержания вмПРЛ для адекватной диагностики и лечения  данного состояния. Кроме того, нами была предпринята попытка исследовать, зависит ли доля вмПРЛ только от состояния гиперпролактинемии или она может изменяться и при подключении других патологических состояний, в частности при гипотиреозе.

Материалы и методы.  

Обследовано 128 пациентов с гиперпролактинемией -115 женщин и 13 мужчин (уровень ПРЛ в исходной крови, определяемый в системе «Дельфия» находился в пределах  от 700 до 10000 мЕ/л). Кроме того, обследовано 48 пациентов с гипотиреозом, у которых содержание ТТГ было выше верхней границы нормы (>4 мЕ/л). В качестве контрольной группы обследовано 35 клинически здоровых мужчин в возрасте 20-45 лет и 32 женщин в возрасте 20-45 лет. У всех обследованных пациентов и контрольной группе исследовали содержание вмПРЛ и бПРЛ. Для этого, равные количества (200 мкл) 25% раствора полиэтиленгликоля (ПЭГ,  моллекулярный вес 6000 в фосфатном буфере для пептидных гормонов - рН 7.4)  и сыворотки пациента смешивают на Vortex и после 30 мин стояния центрифугируют при 1500 g в течение 30 мин. Мономерный бПРЛ измеряется в супернатанте  и результаты после коррекции с разведением сравниваются с исходными данными. Содержание вмПРЛ вычисляется вычитанием содержания бПРЛ, полученного после обработки ПЭГ, из содержания гормона, полученного в исходной крови (9 ).

Результаты и обсуждение.

 В группе здоровых мужчин и женщин обработка сыворотки ПЭГ приводила к снижению уровня ПРЛ у всех обследуемых. У женщин при исходном уровне ПРЛ от 74 до 458 мЕ/л (в среднем 255.8±91.2) содержание гормона снизилось до 27-390 мЕ/л (в среднем 205.1 ±34.0). Содержание вмПРЛ в нормальной сыворотке женщин колебалось от 9.3 до 32.5 % (в среднем 19.4±7.8). У здоровых мужчин при исходном уровне общего ПРЛ 90 - 420 мЕ/л (в среднем 287±91.2) обработка ПЭГ приводила к снижению до 74-385 мЕ/л(в среднем 211.9±99.7) Содержание вмПРЛ составляло  от 8.2 до 32.5%( в среднем 23.2±6.2).  Таким образом, у здоровых мужчин и женщин обработка сыворотки ПЭГ приводит к снижению уровня общего ПРЛ и содержание вмПРЛ в сыворотке здоровых людей может доходить до 32.5%.

Обследование больных с гиперпролактинемией показало, что  содержание общего ПРЛ находилось в пределах от 700 до 14500 мЕ/л. После обработки ПЭГ содержание ПРЛ снизилось  и было в пределах 125-11688 мЕ/л. У 67,2% пациентов с гиперпролактинемией содержание вмПРЛ не превышает 40%, у 9,4% содержание вмПРЛ находится в пределах 40-60% и у 23,4%  - >60%. Следовательно,  в группе пациентов с гиперпролактинемией 23,4% имеют макропролактинемию. Распространенность макропролактинемии среди пациентов  с гиперпролактинемией по данным других исследователей составляет 15-30% (6,11).

 При анализе результатов исследования было обнаружено, что встречаемость макропролактинемии неодинакова по мере возрастания общего уровня ПРЛ и еще более неравномерна встречаемость нормального уровня бПРЛ у таких больных.

В связи с этим, обследованные нами больные по уровню общего ПРЛ были разделены на 4 группы: 1-с 700 до 1000 мЕ/л  (26 больных), 2- 1000-2000 мЕ/л (47 пациентов), 3- 2000-5000 мЕ/л (34 пациентов), 4- и выше 5000 мЕ/л (21 пациет). Результаты исследования представлены в рис.1.

Как видно из  рис.1 макропролактинемия встречается  во всех группах больных (от 17,6 до 30,8%). Наиболее часто она встречается в двух первых группах больных с исходным общим уровнем ПРЛ от 700 до 2000 мЕ/мл. Нормальный уровень бПРЛ при макропролактинемии выявлен у всех больных первой группы (100%), у которых исходный уровень  ПРЛ не превышал  1000 мЕ/л. При увеличении общего  ПРЛ свыше 1000 мЕ/л и при наличии  макропролактинемии уменьшается процент больных с нормальным уровнем мономерного бПРЛ. Так во 2 группе больных с макропролактинемией  уже только у 75% наблюдается нормальный уровень бПРЛ (рис.1).

Рис 1. Частота (%) встречаемости макропролактинемии у больных с гиперпролактинемией в зависимости от общего уровня ПРЛ.

На рис.2 и 3 представлены индивидуальные колебания в содержании бПРЛ и вмПРЛ в 1 и 2 группах больных. При уровне общего ПРЛ выше 2000 мЕ/л у больных с  макропролактинемией, как правило, наблюдается гиперпролактинемия и  нормальный уровень бПРЛ встречается в единичных случаях(во 3й группе в трех случаях, и в 4й - из 21 также в одном).

 Рис.2 Содержание бПРЛ и вмПРЛ у индивидуальных больных с гиперпролактинемией при уровне общего ПРЛ от 700 до 1000 мЕ/л

Рис.3. Содержание бПРЛ и вмПРЛ у больных с гиперпролактинемией при уровне общего ПРЛ от 1000 до 2000 мЕ/л.

Таким образом, как показывают результаты исследования у всех пациентов с гиперпролактинемией при уровне ПРЛ, определяемого в системе Дельфия до 2000 мЕ/л  необходимо определение уровня вмПРЛ.

Исследование содержания ПРЛ у 49 больных с гипотиреозом показало, что у 31 больной уровень общего ПРЛ находится в пределах нормы (67-461 мЕ/л, в среднем 250.2±132.1) и у 18 больных  общий исходный уровень гормона повышен.( 644-4114 мЕ/л, в среднем 1708,3±1251). При обработке ПЭГ содержание ПРЛ снижалось в обеих группах. У больных с нормальным исходным уровнем ПРЛ после  обработки ПЭГ содержание бПРЛ составляло 62-392 мЕ/л, в среднем 152,2±86,7. Содержание вмПРЛ составляло от 8.1 до 67,4%, в среднем 34,3±18,7%. В группе больных с гипотиреозом и повышенным исходным уровнем ПРЛ после обработки ПЭГ уровень ПРЛ составлял 85-3156 мЕ/л, в среднем 810,4±936. Содержание вмПРЛ находилось в пределах 9,5-96,9%, в среднем составляя 55,31%.

Представлялось интересным сравнить распределение  вмПРЛ в группе здоровых мужчин и женщин, в группе больных с гиперпролактинемией и у больных с гипотиреозом (рис. 4,5).

Рисунок 4.  Распределение вмПРЛ в группе здоровых мужчин и женщин и у больных с гипотиреозом и нормальным уровнем общего ПРЛ.

Как видно из  рис.4, у всех (100%) здоровых мужчин и женщин содержание вмПРЛ не превышает 32.5%. При  гипотиреозе содержание вмПРЛ до 32.5% от общего ПРЛ выявлено только у 41,9% больных. У 45,2% больных содержание вмПРЛ находилось в пределах от 32.5 до 60 % и у 12,9% наблюдалась макропролактинемия, т.е. содержание вмПРЛ превышало 60% от общего ПРЛ. Таким образом, доля вмПРЛ у больных с гипотиреозом значительно выше по сравнению со здоровыми.

Результаты сравнения распределения вмПРЛ в группе больных с гиперпролактинемией (уровень общего ПРЛ 700-5000 мЕ/л) и группе больных с гипотиреозом и гиперпролактинемией (уровень общего ПРЛ 700-5000) представлены на рис.5.

Рис5. Распределение вмПРЛ у больных с гиперпролактинемией и больных с гипотиреозом и гиперопролактинемией.

Как видно из рсунка, у 68.8% (75 из 107) больных с гиперпролактинемией вмПРЛ составляет < 40% от общего ПРЛ, у 7.3% (8 из107) больных  вмПРЛ  находится в пределах 40-60 % и у 23.9% (26 из 107) наблюдается макропролактинемия. У больных с гипотиреозом и гиперпролактинемией только у 38.9% (7 из 18)больных вмПРЛ составляет <40% от общего ПРЛ и 61.1% (11 из 18) больных имеют макропролактинемию. Таким образом, несмотря на сравнимый общий уровень ПРЛ у пациентов  с гипотиреозом и пациентов  с гиперпролактинемией доля вмПРЛ в крови первых значительно выше по сравнению со вторыми.

   Следовательно, доля вмПРЛ в крови у больных с гипотиреозом  значительно превышает её по сравнению как со здоровыми, так и с больными с гиперпролактинемий,  несмотря на сравнимый общий уровень ПРЛ.

 Этиология и патогенез макропролактинемии до конца не изучены. Макропролактин, как показали исследования ряда авторов (5,7,11) является комплексом низкомолекулярного ПРЛ с иммуноглобулином G (т.е. антителами к ПРЛ). В пользу аутоиммунной теории вмПРЛ свидетельствует высокое содержание вмПРЛ у пациентов с гиперпролактинемией и системными иммунными заболеваниями (4), хотя не у всех пациентов с макропролактинемией выявлены антитела к ПРЛ (11). Данный комплекс имеет ограничения в связывании с рецептором, проникновения через капиллярную стенку, что обуславливает низкую биологическую активность и соответственно отсутствие клинических проявлений  у пациентов с макропролактинемией (14,15).

   Необходимость определения вмПРЛ имеет большое значение у пациентов с идиопатической гиперпролактинемией для распознавания её этиологии. И в ряде случаев определение наличия макропролактинемии поможет избежать проведения углубленных диагностических тестов, таких как томография и др., а также и дальнейшей терапии.  Это приобретает особо важность еще и потому, что у 10% клиничнски  здоровых людей радиографически  определяется аденома гипофиза.(3) 

Выводы.

1.Частота встречаемости макропролактинемии при гиперпролактнемии неодинакова по мере возрастания уровня общего ПРЛ. Наибольшая частота  макропролактинемии наблюдается при уровне ПРЛ до 2000 мЕ/л.

2. При гипотиреозе и гиперпролактинемии частота макропролактинемии значительно выше чем при одной гиперпролактинемии.

3. При гиперпролактинемии с уровнем ПРЛ до 2000 мЕ/л всем пациентам необходимо проводить определение вмПРЛ.

Список литературы.

1.Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Персистирующая галакторея-аменорея. -М. Медицина, 1985.

2. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Романцева Т.И. Синдром гиперпролактинемии.- Москва, 2004.

 3. Aron D., Howlett T. Pituitary incidentalomas. Endocrinol Metab Clin North Am, 2000,29, 205-221.

4. Blanco-Favela F., Chaves-Rueda K., Leanos-Miranda A. Analysis of antiprolactin autoantibodies in systemic lupus erythematosus.//Lupus -2001- Vol. 10, ¹10. -Р.757-761.

5. Cavaco B., Leite V.,Amparo Santos M. Et al. Some forms of big big prolactin behave with macroprolactinemia or prolactinoma.// J Clin Endocrinol Metab. - 1995- Vol. 80, ¹8.- Р. 2342-2346.

6.  Freeman M.E., Kanyicska B., Lerant A., Nady G., Prolactin: structure, function and regulation of secretion. // Physiological Reviews.- 2000-Vol. 80, ¹ 4.- Р. 1523-1631.

7. Hattori N. Macroprolactinemia: a new cause of hyperprolactinemia. //J Pharmacol Sci. -2003- Vol. 92, ¹3.-Р. 171-177.

8. Jackson R.D., Wortsman J., Malarkey W.B. Makroprolactinemia presenting like a pituitary tumor.// J Clin Endocrinol Metab. -1985; -Vol. 78. -Р.346-350.

9. Leslie H., Courtner C.H., Bell P.M., et al. Laboratory and Clinical Experience in 55 Patients with Macroprolactinemia Identified by a simple Polyethylene  Glycol Precipitation Method. //J Clin Endocrinol Metab. -2001- Vol. 86. -Р. 2743-2746.

10. Menendez G.L., Diez Hernandez A., Ciriza de los Rios C., et al. Macroprolactin as etiology of hyperprolactinemia. Mehtod for the detection and clinical characterization of the entity in 39 patients.// Rev Clin Esp.- 2003- Vol. 203, ¹10. -Р. 459-464.

11. De Schepper J., Schiettecatte J., Veikeniers B. Et al. Clinical and biological characterization of macroprolactinemia with and without prolactin-Jg complexes.// Eur J Endocrinol. - 2003- Vol. 149, ¹3. -Р.201-217.

12. Schlechte J.A. Editorial: the macroprolactin problem.// J Clin Endocrinol Metab.- 2002- Vol. 87, ¹ 12.- Р.5408-5409.

13. Smith T.P., Suliman A.M., Fahie-Wilson M.N., McKenna T.J. Gross variability in the detection of prolactin in sera containing big big prolactin (macroprolactin) by commercial immunoassays. //J Clin Endocrinol Metab -2002- Vol. 87.- Р.5410-5415.

14. Vallette-Kasic S., Morange-Ramos I., Selim A., et al. Macroprolactinemia revisited: a study on 106 patients. // J Clin Endocrinol Metab.-2002- Vol. 87.- P. 2121-2127.

15.Valdemarsson S. Vacroprolactinemia. Risk of misdiagnosis and mismanagement in hyperprolactinemia. //Lacartidningen.-2004- Vol. 5.-P. 458-465.

16. Weitaker M.D., et al. Demonstration of biological activity of prolactin in pregnant patients in human sera.  //J Clin Endocrinol Metab.-1984-Vol.58. -P.826-830.

Гончаров Н.П., Добрачева А.Д., Колесникова Г.С., Дзеранова Л.К.


Эндокринологический научный центр РАМН, Москва


Источник: "Андрология и генитальная хирургия",№3, 2005, с.34-39

Дата публикации: 2006-07-07 (1193 Прочитано)