Список скорочень

1. ОБСТЕЖЕННЯ НИРОК І СЕЧОВИХ ШЛЯХІВ

Скарги

Вік
Стать
Місце помешкання
Професія
Попереднє застосування ліків

Анамнез

Хвороби, життя, генеалогічний

Стандартні дослідження сечі

Діурез, співвідношення нічної і денної кількості сечі
Загальний аналіз сечі або індикаторний папірець, наприклад, Multistix 10 SG (білок, глюкоза, змінені і незмінені еритроцити, лейкоцити, жовчні пігменти, уробіліноген, рН, відносна густина, нітрити, естераза лейкоцитів, кетонові тіла), циліндри, солі
Multistix Pro (10 параметрів + співвідношення білок/креатинін). Визначення альбуміну у мг/л, креатиніну сечі у мг/дл із застосуванням Clinitek або DCA 2000+ (Bayer HealthCare). Нормальне значення - менше 30 мг/г або 3,4 мг/ммоль, підвищене 30-300 мг/г або 3,4-33.9 ммоль/л, сильно підвищене - більше 300 мг/г або 33,9 мг/ммоль при виконанні дослідження напівкількісним методом Clinitek та нормальні для жіночої статті менше 3,5 мг/ммоль і 2,5 мг/ммоль -чоловічої при визначенні кількісним методом DCA 2000+.
Питома вага (відносна густина) в аналізі за Зимницьким, осмолярність плазми або осмоляльність сечі
Аналіз за Нечипоренком: мікроскопія еритроцитів, лейкоцитів, циліндрів

Спеціальні дослідження
Кількісне культивування (середня порція сечі або сеча, аспірована з сечового міхура) з антибіотикограмою
Експрес культивування з визначенням мікробного числа та виду бактерій
(Гр+ або Гр-):Уріспект
Добова екскреція білка або відношення протеїн - креатинін (мг/дл) Pyrogallol Red-SDS, альбумін (мг/л)/креатинін (ммоль/л)
Селективність протеїнурії
Визначення добової екскреції солей (оксалати, фосфати, урати) та вмісту сечовини крові (транспорт солей)
Естераза лейкоцитів (по індикаторному папірцю)
Бактерії покриті антитілами
Уролейкограма
Ортостатична протеїнурія
Екскреція елементів подоцитів (по подокаліксину: імунофлюоресценція)
Паратгормон (негайне виділення сироватки)

Аналізи для оцінки функції нирок

Сечовина крові, креатинін, вміст електролітів крові і сечі (натрій, калій, фосфор, кальцій, алюміній ), паратгормон, лужна фосфатаза, сечова кислота
Кислотно-лужний баланс
Проба з сухоїдінням (після 12 років)
Визначення клубочкової функції: кліренс креатиніну, кліренс цистатіну С (пост-?-глобулін). Останній має постійне співвідношення концентрації плазма/сироватка, вільно фільтрується клубочками і повністю реабсорбується і катаболізується проксимальними канальцями, не змінює свого профілю при одночасному прийомі хворим цефалоспоринів, аспірину, циклоспорину. Цистатін не взаємодіє з білірубіном але змінює свої значення при кетонурії. Для визначення клубочкової фільтрації по цистаміну достатньо однієї проби крові. Аналіз виконується за 6 хвилин (N Latex Cestatin C, Dade Behring Marburg Gmbh).
Добова екскреція натрію, калію, фосфатів, кальцію, уратів, амінокислот
Фракційна екскреція натрію = (натрій сечі/ натрій сироватки крові) : (креатинін сечі/ креатинін сироватки крові) х 100%
Ознаки канальцевої дисфункції: ацидоамоніогенез, ферментурія, дизритмія
Ознаки клубочкової дисфункції: визначення фільтраційної фракції (швидкість клубочкової фільтрації/ефективний нирковий плазмотік). Визначення функціонального ниркового резерву (навантаження протеїном, амінокислотами, допаміном)
Клубочкова фільтрація (Cockcroft-Gault): (140-рік)(маса в кг)/(креатинін крові у мкмоль/л х 0,81). Формула застосовується для креатиніну менше 130 мкмоль/л
(для жінок коефіцієнт 0,85) Норма КФ> 80 мл/хв., креатинін крові < 112 мкмоль/л
Кліренс креатиніну (Cockcroft-Gault): (88х(145- вік)/сироватковий креатинін)-3 (на 15% нижче для жінок)

Гострофазові проби
Білкові фракції
Ліпідна панель (тригліцериди, ліпопротеїди низької щільності, дуже низької щільності, високої щільності), коефіцієнт атерогенності

Дослідження факторів системних захворювань

Sm-антитіла
Антинуклеарний фактор
Антитіла до дволанцюгової ДНК
Ревматоїдний фактор
ANCA (антитіла до мієлопероксидази та протеїнкінази)
Антитіла до гломерулярної мембрани
С-3 нефротичний фактор

Серцево-судинний моніторинг

Холтеровський моніторинг
Середньо динамічний артеріальний тиск (АТ сист. -АТ діаст./3 + АТ діаст.)
Рентгенологічне обстеження
Оглядовий знімок живота (непрозоре каміння, кальцифікація)
Внутрішньовенна урографія (бажано) із ультравістом, магневістом (похідне гадолінію): розмір, форма, положення нирок, рубці, порушення сечовивідних шляхів, камені, аберантна артерія
Мікційна цистограма (рефлюкси, порушення в звільненні сечового міхура, розмір міхура)

Цистоскопія

Ретроградна пієлографія (порушення сечовивідних шляхів вище сечового міхура)
Ниркова артеріографія (стеноз ниркової артерії, артеріовенозні вади, дослідження кровотечі)

Ультразвукова ехографія
Розмір, форма, положення нирок, рубці, обстеження маси нирок, наявність обструкції, камені, виявлення зачеревинних уражень, скринінг для інвазійних процедур)

Доплер-сонографія: IR= (V sys.-V dias.)/V sys. (N=0,6; стеноз <0,5), Різниця IR між нирками <0,02 (за наявності стенозу >0,02-0,16)

Триплекс режим: енергетичний Доплер - сумарна оцінка кровонаповнення

Комп'ютерна томографія стандартна, із посиленням та спіральна

Обстеження маси нирок, зачеревинної маси включно з аортальними вузлами

Магнітно-резонансна томографія

Обстеження положення, форми, маси нирок, які дистоповані

Із посиленням 3D (магневіст): судинні дослідження

Магнітно-резонансна ангіографія (3D) з гадолінієм: виявлення стенозів

Радіонуклідні обстеження
Ін вітро: дослідження бета2-мікроглобуліну сечі і крові Динамічна реносцинтіграфія:

• з тубулотропними радіофармпрепаратами: 131J або 123J-гіпураном (функція S2 сегменту звитого проксимального канальця), 99mTc-MAG3 (меркаптоацетилтригліцин), 99mTc-ЕС (етилендицистеїн). Ці препарати визначають канальцеву та екскреторну функції нирок.
• з гломерулотропними радіофармпрепаратами: 125Jйоталамат, 99mTc-ДТПА (пентатех), 99mTc-цитратех, 99mTc-фосфати (пірофосфат, метилендифосфонат), 51Cr-ЕДТА, 113mIn-пентаїнд. Препарати визначають клубочкову фільтрацію, стан гломерулярного фільтру по його електростатичному заряду та частково екскреторну функцію нирок.

• Паренхімний (уповільнення секреторно-екскреторних або фільтраційно-екскреторних процесів). Зустрічається при гломерулонефриті, пієлонефриті, інтерстиціальному нефриті, вторинних ураженнях нирок, сечокам'яної хворобі, гіпертензії.
• Рефлюксний (наявність дво - багатохвильового екскреторного сегменту). Зустрічається при рефлюксах.
• Обструктивний (уповільнення екскреторного компоненту). Зустрічається при гидронефротичний трансформації нирки, пухлинах, сечокам'яної хворобі.
• Ізостенурічний (судинний та екскреторний сегменти). Зустрічається при гіпоплазії однієї нирки, ХНН.
• Афункціональний (немає диференціації на сегменти). Характерна для ХНН.

Наказ МОЗ України про надання інвалідності дітям віком до 16 років - № 454 від 08.11.01.

2. НЕФРОЛОГІЧНІ СИНДРОМИ

2.1.Сечовий синдром: протеїнурія

Визначення поняття
Протеїнурія - це наявність білку в сечі, що переважно спостерігається при ураженні нирок. Патогенетичним механізмом появи білку в сечі є збільшення фільтрації та (або) зниження реабсорбції протеїну внаслідок патологічного процесу.

Протеїнурія є однією із найчастіших ознак сечового синдрому, виділення білка є нефротоксичним фактором. Основною характеристикою протеїнурії вважається кількісна ступінь виділення білка. Остання у більшості хворих визначає прогноз нефрологічного захворювання та термін розвитку ниркової недостатності. Таким чином, клінічне значення протеїнурії полягає у своєчасному виявленні протеїнурії та адекватному її лікуванні.

Класифікаційні ознаки
Діагностичною протеїнурією вважається наявність білку в добовій сечі більше 50 мг для дітей та понад 150 мг - для дорослих. В перерахуванні на стандартну площину тіла фізіологічна протеїнурія зменшується від 88-377 мг/м2 у дітей 5-30 днів до 22-181 мг/м2 в 10-16 років (Makker S.P., 1992).
За анатомічним походженням виділення білку буває спричинене екстраренальними і нирковими факторами. Екстраренальна протеїнурія класифікується як ортостатична, спричинена фізичним навантаженням, лихоманкою та не перевищує 250 мг/добу у дітей та 500 мг/добу у дорослих. Ниркова протеїнурія в свою чергу розподіляється на гломерулярну, тубулярну та змішану, що визначається переважним ураженням структури нефрона.

За ступенем екскреції білку виділяють мікропротеїнурію - до 1 г/добу (за наявності цукрового діабету - до 300 мг на добу), протеїнурію середнього ступеню і нефротичного (вище 2,5 г/добу для дітей та 3,5 г/добу для дорослих). За генезом протеїнурію класифікують як асимптоматичну і ту, що пов'язана із конкретним захворюванням ниркового чи позаниркового походження. За перебігом протеїнурія може бути транзиторною (виявляється не у всіх порціях сечі) і персистуючою, яка виявляється постійно протягом тривалого часу. За якістю виділяють селективну протеїнурію - альбумінурію, з молекулярною масою менше 65 000 дальтон і грубодисперсну протеїнурію (неселективну). За хімічною структурою білок сечі може бути представлений уропротеїном, альбуміном, мукопротеїном та іншими поліпептидами.

Виникнення протеїнурії
За фізіологічних умов низькомолекулярні протеїни, які переміщаються по гломерулярним капілярам, в залежності від їх розміру, електричного заряду, онкотичного тиску крові, властивостей ендотелію судин, швидкості кровотоку та інших умов потрапляють в гломерулярний ультрафільтрат. Всього за добу фільтрується близько 2,5 г білку. В проксимальних звивистих канальцях протеїни майже повністю реабсорбуються. Таким чином, за походженням фізіологічна протеїнурія являє собою виділення білків, що пройшли через гломерулярний фільтр (60%) та не реабсорбувались в канальцях, або секретованих канальцями (30%): глікопротеїн Тома-Хорсфолла, секреторні імуноглобуліни та інші. 10% належить продуктам деградації безпосередньо із сечових шляхів. Для проходження через неушкоджений гломерулярний фільтр протеїни повинні мати малий розмір (5-7 нм), позитивний електричний заряд та гнучку форму.

Є повідомлення, що ступень протеїнурії прямо корелює із кількістю туморнекротизуючого фактору ? (Bakr A. Et al., 2003).

Масивна протеїнурія спостерігається при пошкодженні епітеліальних клітин: мембранозна гломерулопатія, мінімальних змінах клубочків, фокальном гломерулосклерозі, ВІЛ-нефропатії, діабетичної нефропатії, люпус-нефриті (5 клас), нефропатії легких/важких ланцюгів. Невелика протеїнурія, яка нерідко супроводжується еритроцитурією, спостерігається при мезангіальному ураженні: IgA i IgM нефропатії, гіпертензивна нефропатія, діабетична нефропатія, люпус-нефрит нефропатії (клас 2), нефропатії легких/важких ланцюгів.

Діагностика протеїнурії
Для визначення білку використовують ранкову (орієнтовний метод) і добову сечу. Якісна реакція в пробі з сульфосаліциловою чи азотною кислотами дозволяє виявити протеїнурію починаючи з 0,033 г/л. Але, крім справжнього білку, цей метод виявляє протеїни білкових субстанцій. Тобто за наявності суттєвої еритроцитурії і лейкоцитурії цим методом визначається сумарна протеїнурія. Помилковопозитивні результати спостерігаються в сильно концентрованій сечі, у разі прийому хворим пеніцилінів, цефалоспоринів, сульфаніламідів, після введення рентген-контрастних речовин. Напівкількісне дослідження виконується за допомогою імпрегнованих тетрабромфенолом синім паперових смужок, які виявляють справжню протеїнурію, починаючи із слідів (100 мг/л), потім 0,3 г/л (+), потім 1 г/л (++), 3-5 г/л (+++) і 10-20г/л (++++). Цей метод найбільш чутливий в діагностиці альбумінурії. Помилковопозитивні результати спостерігаються за наявності хлоргексидину, при рН>8 (наприклад, при бактеріурії Proteus), в сильно концентрованій сечі (Bergstein J.M., 1999). Найточніший метод - визначення оптичної щільності за допомогою ФЕК - використовують нечасто.
Для більш точного визначення протеїнурії проводять дослідження добового вмісту білку в сечі. Першу нічну порцію сечі не враховують, потім, до наступного ранку, вся сеча збирається в одну склянку, яка зберігається в холодильнику. В сумарній порції визначається вміст білку, після чого проводиться перерахунок на кількість сечі на добу. Використовують також одночасне співставлення протеїну з креатиніном сечі (мг/мл). Креатинін екскретується в постійному значенні, тому співвідношення позбавляє від добового дослідження сечі. Нормальним є співвідношення нижче 0,5 мг/мл у дітей до 2 років, <0,2 мг/мл або менше 30 мг/г (3,4 мг/ммоль) - у дітей і дорослих (Makker S.P., 1992). Співвідношення більше "3" свідчить про нефротичний рівень протеїнурії. Слід зауважити, що у хлопчиків після 12 років рівень екскреції креатиніну дещо вищий.
Для визначення ортостатичної протеїнурії проводять однойменну пробу. Увечері хворий лягає в ліжко не опорожнюючи сечовий міхур. Через 30 хвилин пацієнт, не встаючи з ліжка, мочиться і ця порція сечі не враховується для дослідження. Хворий випиває склянку води й засинає. Вранці лежачи пацієнт збирає нічну порцію сечі, яка є першою в ортостатичній пробі. Потім хворий перебуває на звичайному режимі фізичної активності і сеча збирається двічі для підрахування екскреції протеїнурії на хвилину. За відсутності протеїнурії в нічній пробі і наявності в денних порціях визначають ортостатичну протеїнурію (Bergstein J.M., 1999).

Непатологічна протеїнурія.
Непатологічна екстраренальна протеїнурія пов'язана з ортостатичними, фебрильними чинниками та великими фізичними, аліментарними чи іншими гіперадренергічними навантаженнями. Непатологічна протеїнурія зникає після завершення дії провокуючого фактору.
При ортостатичній протеїнурії білок з'являється або збільшується при вертикальному положенні тіла. При цьому еритроцитурія відсутня, концентрація креатиніну та С3 комплементу залишаються нормальними. За даними нефробіопсії патологічних уражень не виявляється. У дорослих ортостатична протеїнурія може спостерігатися при лордозі і має сприятливий перебіг. Пацієнти з ортостатичною, фебрильною протеїнурією та тією, що пов'язана з фізичним навантаженням, повинні спостерігатись динамічно із контролем артеріального тиску, добової протеїнурії та функції нирок до нормалізації сечового синдрому або пожиттєво. Специфічного лікування немає.
Окрему групу складають хворі, у яких протеїнурія з'являється при інтеркурентних важких захворюваннях, наприклад, пневмонії, серцевій недостатності, рецидивуючому перебігу тонзиліту, а також сильних стресах. В разі транзиторного характеру протеїнурії хворі динамічно спостерігаються. В дитячому віці диспансерний нагляд проводиться з діагнозом "токсикоалергічна нефропатія", в дорослому віці - "група ризику щодо захворювань нирок". За наявності персистенції протеїнурії протягом року і більше потрібне проведення біопсії нирки і верифікація нефрологічного захворювання (гломерулонефрит, інтерстиціальний нефрит, гломерулосклероз, амілоїдоз нирки та інші).

Патологічна протеїнурія.
Патологічна персистуюча протеїнурія розподіляється на гломерулярну, тубулярну, позаниркову та пов'язану з гемодинамічними порушеннями (Bergstein J.M., 1999, Л.А.Пиріг, 1995). Кожна з цих груп розподіляється на набуту та вроджену. У хворого може бути як гломерулярна, так і тубулярна протеїнурія одночасно.
Гломерулярна протеїнурія виникає при ушкодженні безпосередньо клубочку. За умов патологічного процесу в гломерулах протеїнурія з'являється в ультрафільтраті в надмірних кількостях, які не можуть реабсорбуватися більше в канальцях (понад 2,5 г на добу). Рівень гломерулярної протеїнурії коливається в межах від мікроальбумінурії (30-300 мг на добу) до масивної - 30 г на добу. Протеїнурія виступає одночасно як маркер ураження клубочку, так і безпосередньо ушкоджуючий фактор, що призводить до прогресування захворювання за рахунок стимуляції проліферативних процесів у нефроні (нефротоксин). Останнє визначає необхідність проведення раннього терапевтичного втручання.

За наявності гіпертензії протеїнурія корелює із підвищенням діастолічного тиску та його коливаннями протягом доби.

Вроджена гломерулярна протеїнурія спостерігається при дисплазії нирок, судин, спадковому нефротичному синдромі та спадковому нефриті. Набута гломерулярна протеїнурія буває первинна (при гломерулонефритах) та вторинна (при інфекціях, цукровому діабеті, системних захворюваннях сполучної тканини, внаслідок токсичної дії медичних препаратів, за умов хронічного відторгнення трансплантованої нирки). Селективна протеїнурія виявляється при нефротичному синдромі з мінімальними змінами. При інших морфологічних типах гломерулонефриту протеїнурія неселективна, тобто представлена альбумінами і глобулінами разом.

Тубулярна протеїнурія виникає в разі пошкодження реабсорбції білка в канальцях або їх безпосередньому ушкодженні. За кількісним ступенем тубулярна протеїнурія рідко буває вище 1 г/л на добу і, на відміну від гломерулярної, майже не буває представлена альбумінами. Нерідко протеїнурія поєднується з іншими тубулярними розладами, а саме: глюкозурією, фосфатурією, кальційурією.

Вроджена тубулярна протеїнурія спостерігається при тубулопатіях. Набута тубулярна протеїнурія спостерігається при інтерстиціальному нефриті, пієлонефриті, медикаментозних ураженнях нирки, гострому тубулярному некрозі, захворюваннях сечовидільних шляхів. Тубулярна протеїнурія рідко виявляється як самостійний синдром.

Змішана клубочково-канальцева протеїнурія спостерігається при інтерстиціальному нефриті, хронічній нирковій недостатності, аномаліях розвитку сечовидільної системи.

Протеїнурія переповнення за наявності підвищеного вмісту у плазмі низькомолекулярних парапротеїнів спостерігається при мієломній хворобі, міоглобінурії, лейкозі. Цей механізм обумовлює наявність протеїнурії при масивних некрозах тканин (міоглобінурії) та гемолітичних синдромах (гемоглобінурія).

Протеїнурія при порушеннях гемодинаміки має місце при гіпертензії з гіперфільтрацією (одна нирка, серцева недостатність, злоякісна гіпертензія, синдром "пінцету").

Виражене запалення передміхурової залози також може давати незначну протеїнурію (інфраренальна протеїнурія).

У хворих з пересадженою ниркою виникнення або збільшення протеїнурії може свідчити про розвиток кризу відторгнення.

У вагітних поява неселективної протеїнурії вище 300 мг на добу вказує на активізацію латентного ураження нирок або токсикозу.

Діагностична тактика. Сучасний алгоритм діагностичних дій (Bergstein J.M. , 1999 з авторськими змінами) можна представити таким чином.

Сечовий синдром: еритроцитурія

За рівнем виділяють мікроеритроцитурію - до 20 тис./мл за Нечипоренком, середнього ступеню - 20-200 тис./мл та макрогематурію. За походженням еритроцитурія може бути з верхніх або нижніх сечових шляхів. Але наявність вилужених еритроцитів не завжди свідчить про місце їх походження, тому що морфологія еритроцитів залежить від осмоляльності сечі. Наявність еритроцитарних циліндрів вказує на ренопаренхімний характер еритроцитурії. Еритроцитурія може бути одно - та двобічною, що встановлюється при цистоскопії. Виділяють також ініціальну, термінальну або тотальну еритроцитурію, що можна диференціювати по трипорційній пробі.
За причинами еритроцитурія виникає при паренхімних захворюваннях нирок (спадковий та набутий гломерулонефрит, тубулоінтерстиціальні ураження, інфекції), васкулярних порушеннях, інфекціях сечових шляхів, позаниркових процесах. Серед гломерулопатій за причинами частота еритроцитурій розподіляється слідуючим чином: всі варіанти спадкового нефриту, Ig A нефропатія, нефропатія стоншеної базальної мембрани, нормальні гломерули, гломерулонефрит та васкуліти (Piqueras A.I. та співавт., 1998).

Сечовий синдром: лейкоцитурія

За походженням лейкоцитурія може бути екстраренальною та з органів сечової системи. Остання з'являється в нирках (пієлонефрит) або в сечовивідних шляхах (цистит, уретральний синдром). За складом відрізняють мононуклеарну (моноцити більше 50%), яка зустрічається при гломерулонефриті, інтерстиціальному нефриті, лімфоцитарну - при системному червоному вовчаку, туберкульозі нирок, еозинофільну - при алергозах та нейтрофільну лейкоцитурію (мікробні ураження нирок та сечових шляхів). За наявності 60 і більше лейкоцитів у полі зору говорять про піурію. Діагностичний алгоритм лейкоцитурії наведено нижче.

2.2. Синдром гіпертензії

Ниркова гіпертензія (НГ) відноситься до симптоматичної і зустрічається у 6-20% пацієнтів, що страждають підвищеним артеріальним тиском. НГ характеризується збільшенням показників діастолічного, або систолодіастолічного тиску. При цьому дістолічною гіпертензією вважається підвищення нижнього тиску понад 90 мм рт. ст., а у випадку діабетичної нефропатії - більше 85 мм рт. ст. Систолодіастолічна гіпертензія характеризується підвищенням артеріального тиску понад 140/90 мм рт. ст., при наявності діабетичного ураження нирок - більше 130/85 мм рт. ст.
У залежності від розміру наростання діастолічного тиску розрізняють м'яку ниркову гіпертензію (90-104 мм рт. ст.), помірну (105-114 мм рт. ст.) і виражену (понад 115 мм рт. ст.). При діастолічному тиску 140 мм рт. ст. і більше, що супроводжується ураженням судин головного мозку, сітківки очей, набряком дисків очних нервів, залученням в процес нирок і серця і відсутністю вираженої позитивної динаміки при застосуванні трьох-чотирьох гіпотензивних препаратів протягом трьох місяців, гіпертензія розглядається як злоякісна НГ.
У вагітних підвищення систолічного тиску понад 30 мм рт. ст. або діастолічного понад 15 мм рт. ст. від початкового вважається прееклампсією (за умови перевищення 140/90).
Ниркова гіпертензія є наслідком цілої групи вроджених і набутих захворювань нирок та ниркових судин. Відомо, що зменшена кількість нефронів веде до розвитку гіпертензії (Gunhild Keller G. et al., 2003). При кожній нозологічній формі ниркового процесу, а також у залежності від його стадії, у формуванні НГ можуть переважати ті або інші механізми. До найбільш вивчених і значимих на сьогоднішній день варто віднести наступні взаємозалежні патогенетичні ланки: системи, які викликають вазоконстрикцію та протилежні за ефектом, що викликають вазодилятацію.
Внаслідок активації ренін-ангіотензин-альдостеронової (РААС), симпатико-адреналової (САС) та вазопресин-ендотеліальної систем (ВЕС) виникає вазоконстрикція, затримка рідини в організмі, стимуляція проліферативних процесів та ремодуляція серця і судин. Основною діючою речовиною РААС і САС є ангіотензин 11. Навпаки, оксид азоту, група натрійуретичних пептидів (НП), калікріїн-кінінова система (ККС) та простациклін викликають вазодилятацію, підвищення діурезу, гальмують апоптоз та ремодуляцію судин і серця. Клінічним аспектом контролю підвищеного артеріального тиску може бути блокада РААС інгібіторами АПФ і антагоністами рецепторів до ангіотензину 11 (АРА11), САС (фізіотенс (моксонідін), рілмінідин), ВЕС (антагоніст вазопресину - коніваптану гідрохлорид) та потенціювання дії вазодилятаторів.
Виділяють також гіпертензію на тлі мутації мінералкортикоїдних рецепторів. Гіпертензія характеризується супутньою гіпокаліємією та зниженим вмістом альдостерону. Відмічають підвищення тиску у вагітних на тлі підвищення прогестерону крові. Призначення спіронолактону також провокує гіпертензію у таких хворих.
Механізм ендотеліальної вазорегуляції визначається чутливістю механорецепторних іонних каналів до току крові, переробкою інформації в біохімічні сигнали, що, у залишковому підсумку, призводить до регуляції виділення оксиду азоту і простагландинів. Ушкодження ендотелію за участю молекул клітинної адгезії може провокувати дисбаланс виділення оксиду азоту, знижуючи можливості судинної адаптації і створюючи передумови до підвищення тиску. Водночас, індивідуальна чутливість ендотелію і гладком'язових елементів до вазоактивних чинників, хемокінів і цитокінів також призводить до різного підвищення артеріального тиску. Клінічним аспектом зниження гіпертензії може бути призначення препаратів, що стабілізують властивості ендотелію ниркових судин безпосередньо, або блокуючи дію вазоактивних чинників. Такі ліки проходять зараз клінічну апробацію.
Об'єм крові, що циркулює, (реалізований у більшості випадків через сільзалежний механізм), швидкість кровотоку по ниркових артеріях, об'єм крові, що перфузує через гломерулу і характеристика гемодинаміки в капілярному постгломерулярному просторі є найважливішими складовими ниркової гіпертензії. Так, при надлишковому вмісті натрію і води зменшення ОЦК за допомогою діуретиків дозволяє знизити НГ. При гломерулонефриті поліпшення реологічних характеристик на рівні гломерули може призводити також до гіпотензивного ефекту. І, навпаки, неможливість відновлення кровотоку в постгломерулярній капілярній мережі призводить до розвитку діастолічної гіпертензії, що погано корегується, та формування хронічної ниркової недостатності.
Роль підвищення ангіотензину плазми крові доведена як при вродженій, так і при набутій нирковій гіпертензії. Три чинники грають істотну роль у формуванні підвищеного артеріального тиску: підвищена експресія генів DD і DI, підвищена активність ангіотензинпереутворюючого ферменту і підвищена чутливість рецептору до ангіотензину. При цьому варто враховувати, що велика частина ангіотензину 11 утворюється в інтерстиціальних рідинах і є причиною скорочення гладкої мускулатури (Ardaillou R., Michel J-B., 1999). Підвищена симпатична активність призводить до збільшеного утворення і виділення реніну за допомогою стимуляції бета-адренорецепторів норадреналіном. У свою чергу, ангіотензин 11 активує пресинаптичні рецептори (тип АТ1) і стимулює виділення норадреналіну. Це замкнуте коло призводить до підвищення артеріального тиску і розвитку серцевої недостатності.
Продукція ангіотензину 11 (АТ11) спочатку зростає за рахунок тканинного компоненту (доклінічна стадія гіпертензії але вже формування ураження тканин-мішеней), потім - гуморального компоненту. АТ 11 взаємодіє з рецепторами першого типу - АТ1, що призводить до вазоконстрикції, затримки води та натрію, ремодуляції судин. Взаємодія з рецепторами другого типу (АТ2) призводить до протилежних ефектів, а саме вазодилятації і регресії гіпертрофії міокарду. Але рецепторів другого типу значно менше, тому їх вазодилятуючий ефект проявляється при блокаді АТ1 антагоністами рецепторів до ангіотензину 11 (АРА 11).
Калікріїн-кінінова система та, насамперед, брадикінін, збільшує продукцію NO та потенціює вивільнення вазодилятуючого простоцикліну, що має також антитромбоцитарний ефект.
Вазодилятатори представлені також натрійуретичними пептидами: натрійуретичний пептид передсердь, мозковий натрійуретичний пептид та судинний натрійуретичний пептид. Нейроендопептидаза приводить до деградації натрійуретичних пептидів, тому застосування інгібіторів ферменту подовжує вазодилятуючий ефект цих пептидів (омопатрилат).
Згідно до МКХ-Х артеріальна гіпертензія розглядається як ессенціальна (первинна) гіпертензія (I10), гіпертензивна хвороба серця (I11), гіпертензивна хвороба з переважним ураженням нирок (I12), гіпертензивна хвороба з ураженням серця і нирок (I13) та вторинна гіпертензія (I15).

За наявності цукрового діабету нормальним тиском є значення до 130/85 мм рт. ст., при наявності протеїнурії - до 125/75 мм рт. ст. При підвищенні тиску на 20/10 мм рт.ст. ризик кардіоваскулярної патології підвищується вдвічі (від 115/75 мм рт.ст.).
Відповідно до головної причини виникнення, розрізняють ренопаренхимну (60-70%), реноваскулярну (0,2-5,0% від усієї НГ) і змішану ниркову гіпертензію (25-40%).
Ренопаренхимна гіпертензія обумовлена розвитком кортико-медулярних ушкоджень при вроджених та набутих захворюваннях нирок. НГ може бути зв'язана з поразкою однієї нирки (вроджена аномалія нирки, рефлюкс-нефропатія, однобічний пієлонефрит, мультикістоз, гідронефроз, рак нирки, травма нирки), переважно однієї (туберкульоз нирки, інфаркт нирки, сечокам'яна хвороба), або обох (гломерулонефрит, гломерулонефрит як прояв системних захворювань, сегментарна гіпоплазія, полікістоз нирок, діабетичний гломерулосклероз, пізній гестоз, ниркова недостатність). При ряді захворювань ниркова гіпертензія виникає в більшості хворих, а саме: при хронічному гломерулонефриті в 51-80% випадків, хронічній нирковій недостатності - 50-78%, вузликовому периартеріїті - 80-90%, діабетичному гломерулосклерозі - 65-80%.
Ренопаренхимна НГ може супроводжувати як гострий стан (гостра ниркова недостатність, гострий гломерулонефрит), так і хронічну патологію (хронічна ниркова недостатність, хронічний гломерулонефрит). Слід зазначити також, що при одній і тій же нозологічній формі гострота процесу може визначатися різними головними механізмами формування ниркової гіпертензії. Так, при гострому гломерулонефриті патогенетичною основою розвитку НГ є натрійутримуючі чинники, при хронічному гломерулонефриті - стан ренінангіотензивної системи. При цьому межа між клінічною гостротою захворювання і морфофункціональним станом нирок, що визначають НГ, умовна.
Критеріями постановки діагнозу при ренопаренхимній гіпертензії є нефрологічний анамнез, наявність діастолічної гіпертензії, дані нефробіопсії із супутнім аналізом вазоактивних чинників у біоптаті і порушення гемодинаміки в капілярних судинах нефрона за результатами непрямої радіонуклідної ренангіографії.
Реноваскулярна гіпертензія спостерігається при вродженій аномалії кількості, будови та положення судин нирок (наприклад, фібромускулярна дисплазія, гіпопластична дисплазія Аск-Упмарка) і набутій патології: васкуліти середніх і дрібних артерій, атеросклероз ниркових артерій, тромбоз і емболії, аневризма ниркової артерії, здавлення ниркової артерії ззовні. Гіпопластична дисплазія зустрічається переважно у дівчаток молодшого шкільного віку і поєднується із наявністю міхурово-сечовідного рефлюкса в гіпоплазовану нирку. Фібромускулярна дисплазія (22-40% у структурі реноваскулярних гіпертензій) і артеріїт Такаяші характерні для жінок молодого віку, атероматозні бляшки і холестеринові емболи (40-60%) є причиною реноваскулярної гіпертензії в зрілому віці і частіше у пацієнтів чоловічої статі, що страждають атеросклерозом. Водночас, реноваскулярні хвороби не завжди супроводжуються реноваскулярною гіпертензією (наприклад, синдром Фролею).
Реноваскулярна гіпертензія може бути одно - або двосторонньою, характеризується різною по генезу обструкцією, наприклад, одного (атероматозна бляшка) або переважно декількох ниркових судин (атеросклероз) з обов'язковою наявністю ішемії нирки, або її сегмента. Так, при односторонній поразці судин нирки спостерігається підвищення реніну в плазмі крові, нормальний об'єм крові, що циркулює. Напроти, при двосторонній поразці концентрація реніну рідко виходить за межі нормальних розмірів, а об'єм циркулюючої крові має тенденцію до підвищення (Pickering T. G., Mann S. J., 1995).
Реноваскулярна гіпертензія діагностується на підставі анамнезу, даних сонодоплерографії, прямої і непрямої ренангіографії, каптоприлового тесту і, рідко, за результатами ядерно-магніторезонансної ангіографії. Клінічно для реноваскулярної НГ характерний розвиток гіпертензії в молодому віці, адаптованість хворого до високих цифр артеріального тиску, відсутність гіпертензивних кризів, зниження артеріального тиску при переході хворого з положення "лежачи" у положення "стоячи". Часто зі сторони ураження артерії спостерігається більш високий артеріальний тиск та менша довжина нирки (1,5 см). Діагностична значимість сонодоплерографії a.renalis і її великих похідних базується на розрахунку індексу резистентності (резистивності). Останній являє собою відношення різниці систолічної і діастолічної швидкості кровотоку до систолічної. У нормі розмір індексу резистивності складає 0,60-0,63. При реноваскулярній гіпертензії спостерігається асиметрія, що перевищує 0,2.
Пряма ренангіографія - інвазивний метод, що дозволяє безпосередньо візуалізувати місце оклюзії. Непряма ренангіографія з 99мТс-ДТПА або її аналогами по розрахунку комп'ютерних показників документує ішемію нирки або її сегмента, а при додатково проведеній реносцинтіграфії з фізичним навантаженням і (або) капотеном дозволяє однозначно верифікувати реноваскулярну гіпертензію. Каптоприловий тест вважається позитивним, тобто підтверджує судинний характер гіпертензії, якщо призначення препарату призводить до збільшення сироваткового вмісту реніну 10-12 нг/мл у час або забезпечує приріст 400% при початковому рівні реніну 3 нг/мл за годину (Pickering T. G., Mann S. J., 1995). У наших умовах виконання цього тесту обмежене.
Методом вибору в діагностиці реноваскулярної гіпертензії є визначення ниркових судин за допомогою тривимірної магнітно-резонансної ангіографії з посиленням гадолінієм на фоні затримки дихання. Чутливість цієї методики перевищує 95%. Внутрішньоартеріальна ангіографія ниркової артерії із цифровою обробкою зображень залишається золотим стандартом у виявленні стенозу ниркової артерії.
Частіше усього реноваскулярну гіпертензію необхідно диференціювати з пухлинами, що секретують ренін. Основними відмінностями у цих хворих є злоякісний характер гіпертензії, позитивна проба з тропафеном у ліквідації приступу, наявність гіпокаліємії, наявність пухлини за даними УЗД надниркових залоз або реносцинтіграфії грудної і черевної порожнин і відсутність змін при нирковій ангіографії.
Змішані ренопаренхимно-васкулярні гіпертензії виникають за наявності інтерстиціального нефриту, нефроптозу кістозної дисплазії нирок, ретроперитонеального фіброзу (хвороби Ормонда), педункулиті, "целофановій" нирці. Дискутується ренопаренхимно-васкулярний генез НГ нефропатій при системних захворюваннях сполучної тканини.
Діагноз змішаної ниркової гіпертензії документується на підставі нефрологічного анамнезу, даних нефробіопсії, симетричних кривих за результатами сонодоплерографії і непрямої радіонуклідної ренангіографії.
Клінічні прояви НГ визначаються рівнем гіпертензії і її стабільністю, характером поразки серцево-судинної системи, виразністю сечового синдрому (насамперед протеїнурії) і функціональним станом нирок
Нижче наведений діагностичний алгоритм ниркових гіпертензій.

2.3. Нефротичний синдром

Нефротичний синдром (НС) це наявність набряків, протеїнурій вище 2,5 г/л, гіперхолестеринемії, гіпопротеїнемії та гіперальфа-2-глобулінемії. Останній показник свідчить про високу активність процесу і не є обов'язковою ознакою НС. Неповний НС характеризується відсутністю однієї (рідше двох) з ознак. Частіше це відсутність набряків. Клінічно відсутність набряків часто характеризується гормонорезистентністю.
Нефротичний синдром у дітей першого року життя. Нефротичний синдром (НС) у дітей першого року життя може бути ознакою цілої групи захворювань, серед яких генетично детерміновані (1), первинні ідіопатичні гломерулонефрити (2) та вроджені нефротичні синдроми при сифілісі, токсоплазменій, цитомегаловірусній, гепатиті В та ВІЛ інфекціях, а також при системному червоному вовчаку. Молекулярні генетичні дослідження найінформативніші для першої групи у дітей з НС.
Вроджений нефротичний синдром фінського типу - аутосомнорецесивне захворювання, яке характеризується масивною протеїнурією плоду, НС з народження та розвитком хронічної ниркової недостатності в 3-8 місячному віці. Найвища частота синдрому спостерігається у Фінляндії - 1:10000 новонароджених. Захворювання є суто нирковим, про що свідчить зникнення всіх ренальних і екстраренальних ознак захворювання після нефректомії з наступним діалізом або після трансплантації нирки. Генетичний дефект (NPHS1) локалізується в довгому плечі 19 хромосоми, а саме локусі q13.1 (Niaudet P. та співавт., 1998). Цей ген кодує 1241 амінокислотний трансмембранний рецептор молекул клітинної адгезії - нефрин, який специфічно експресується в подоцитах. Вважається, що нефрин відіграє специфічну роль у скріпленні подоцитів і гломерулярної базальної мембрани. В цьому гені нараховується 39 різноманітних мутацій, дві з яких характерні для 90% фінських дітей. Разом з тим, є дані, що підвищена експресія нефрину має місце і при мінімальних змінах та мембранозній нефропатії, що клінічно супроводжується розвитком нефротичного синдрому. Ангіотензин ІІ наведена протеїнурія супроводжується також підвищенням утворення нефрину.
Фінському типу НС властиві передчасні пологи та низька вага плоду. Плацента перевищує 25% маси плоду, набряки з'являються з народження або на першому тижні життя. НС є стероїдрезистентним, тому що в його основі лежить псевдоцистна дилятація проксимальних канальців (75%), яка верифікується з 3-6 місяця після народження. У подальшому розвивається інтерстиціальний фіброз, лімфоцитарна інфільтрація, прогресуючий склероз гломерул (Habib R.,1993), клінічним проявом яких є хронічна ниркова недостатність (ХНН) у віці до року. Причиною смерті в 3-7 місяців у більшості дітей є супутні інфекції або діарея з електролітними порушеннями.
Враховуючи морфологічний субстрат фінського типу НС, терапія глюкокортикоїдами і цитостатиками недоцільна. Застосовують парентеральне введення альбуміну, ранню нефректомію та трансплантацію нирки (Kashtan C.E.,1998).
Інший тип нефротичного синдрому першого року життя - гормонорезистентний НС з генетичним дефектом в довгому плечі першої хромосоми і маркером D1S416 (Holmberg C. (1998). Існує його гетерогенність - ген SNR1. Характеризується сімейним характером, розвитком НС в ранньому дитинстві, прогресуванням до розвитку ХНН і поновленням захворювання після трансплантації нирки. Останнє пов'язане з первинним дефектом протеїну гломерулярної мембрани.
Denys-Drash синдром представлений НС, основою якого є дифузний мезангіальний склероз, чоловічим псевдогермафродитизмом (ХУ) та (або) нефробластомою - пухлиною Вільмса. Разом з тим, відомі неповні варіанти Denys-Drash синдрому серед дітей жіночої статі. Розвиток нефротичного синдрому спостерігається на 1-2 році життя, виникнення ХНН - протягом року від клінічного дебюту захворювання. Морфологічною характеристикою є гіпертрофія подоцитів, стоншення гломерулярної базальної мембрани, дилятація канальців і тубулоінтерстиціальний фіброз. Генетичним маркером захворювання є мутація в цинкпротеїновій ділянці WT1 гену (11р13), яка кодує схильність до розвитку пухлини Вільмса та розвиток гонад. Більшість хворих мають дефекти в 9 і 8 ексонах позиції 394 (R394W). Фенотипічним проявом мутації WT1 може бути також WAGR синдром, який характеризується пухлиною Вільмса (W), аніридією (A), сечостатевими аномаліями (G) та затримкою психічного розвитку (R). Як прояв мутації гену (ексон9/інтрон 9) описаний також первинний стероїдрезистентний НС на тлі фокальносегментарного гломерулосклерозу, який був асоційований з діафрагмальною грижею, проксимальною гіпоспадією та однобічною тестикулярною ектопією.
Пухлина Вільмса кодується геном WT1, який локалізується в 11р13 хромосомі. Цей ген грає певну роль в ембріональному формуванні нирок і гонад. У процесі ембріогенезу WT1 експресується в мезонефроні. У сформованій нирці цей ген персистує в подоцитах і гонадах.
У разі жіночої статі, нормальних зовнішніх та гіпоплазованих внутрішніх гонад, ХУ каріотипу та частої наявності гонадобластоми стероїдрезистентний НС носить назву Frasier синдрому (мутація 9 інтрону). Дисбаланс KTS-ізоформ може визначати гіпоплазію гонад подоцитів (KTS+), або розвиток пухлини Вільмса (KTS-). НС повільно прогресує до розвитку ХНН в підлітковому віці. Морфологічні зміни неспецифічні і представлені фокальним і сегментарним гломерулосклерозом (Niaudet P. та співавт.,1998). Пухлина Вільмса не описана у жодного пацієнта. Причиною Frasier синдрому є мутація 9 інтрону донорського сплетення, що призводить до втрати +КТS ізоформ. Ця ізоформа відповідає за супресорну активність проти пухлин і, можливо, захищає від розвитку пухлини Вільмса.
Denys-Drash синдром може поєднуватись з синдромом Поттера: внутрішньоутробний розвиток ХНН, олігогідроамніон, легенева гіпоплазія, контрактури кінцівок, стигми дисембріогенезу (Maalouf E.F., 1998).
За наявності гену WT1 трансплантація нирки ефективна, якщо аналогічна мутація відсутня у донора.
Ще один варіант нефротичного синдрому першого року - ідіопатичний НС, представлений мінімальними змінами гломерул, дифузною мезангіальною проліферацію і фокальним гломерулярним склерозом (Habib R.,1993). Частіше цей нефротичний синдром розвивається після трьох місяців життя і має всі класичні ознаки гломерулонефриту. Ідіопатичний НС може бути гормонорезистентним з аутосомнорецесивним типом успадкування (NPHS2) на тлі дефектного гену подоцину (2kb, 8 ексонів) хромосоми 1q25. У разі дифузного мезангіального склерозу, який супроводжується тубулярною атрофією та інтерстиціальним фіброзом, гормонорезистентний НС швидко прогресує до ХНН. Після трансплантації нирки рецидивів захворювання не буває.
Сімейний ідіопатичний гормонорезистентний НС з аутосомнодомінантним типом успадкування зустрічається, навпаки, в дорослому віці.
Вроджені варіанти НС представлені в таблиці .

Нефротичний синдром може зустрічатись також при інших спадкових захворюваннях, наприклад, синдромі Лоу, нігте-надколінної миски, спондилоепіфізарній дисплазії, торакоасфіксичній дистрофії, синдромах Барттера, Баракат, Марфана, Фабрі та інших. Але при цих патологічних станах НС не є основним проявом захворювання, тому не може розглядатись як вроджений патогномонічний синдром.

2.4. Вторинний гіперпаратіреоїдизм

Вторинний гіперпаратіреоїдизм зустрічається майже у всіх хворих на ХНН. На відміну від первинного гіперпаратіреоїдизму, де уражується одна із залоз, при вторинному процесі спостерігається гіпертрофія всіх чотирьох. В результаті підвищується синтез і секреція паратіреоїдного гормону (ПТГ).
Експресія гену ПТГ регулюється вмістом в крові кальцію, фосфору та 1,25(OH)2D. При прогресуванні ниркового процесу зменшується виділення фосфору нирками, внаслідок чого розвивається гіперфосфатемія. Гіперфосфатемія знижує синтез кальцітріолу, який пригнічує всмоктування кальцію і фосфору із кишечнику. Зниження кальцію та вітаміну D посилює синтез ПТГ. Гіперфосфатемія також посилює резистентність до ПТГ і кальцітоніну.
Збільшення концентрації ПТГ запускає три процеси. Перший - ПТГ підвищує активність 1-?-гідроксілази, що збільшує концентрацію кальцітріолу, за рахунок чого зростає реабсорбція кальцію та фосфору із кишки. Нормальний середній рівень всмоктування кальцію складає 3-4 г/добу, фосфору 1-1,5 г/добу, загальний вміст кальцію кісток 990 г, всього організму - 1 кг. Другий ланцюг, що регулюється ПТГ, це збільшення реабсорбції кальцію та зменшення реабсорбції фосфору нирками. Цей процес стає неефективним при рівні клубочкової фільтрації менше 25 мл/хв. Третій процес, що виникає при підвищеному вмісті ПТГ - резорбція кості, яка є найпотужнішим джерелом кальцію. Виділяють три типи остеодистрофії, що супроводжують ХНН: адинамічна повільна резорбція, нормальна (знижена) резорбція (остеомаляція) та швидка резорбція кісток (osteitis fibrosa) (таблиця). Як результат зменшується утримуючи властивості кості, збільшується вивільнення кальцію, магнію і фосфору із кісткової тканини та утворюються ектопічні кальцифікати м'яких тканин (аморфні кальцій-фосфатні солі) та судин, клапанів, очей, суглобів (гідроксіапатіти).

Для діагностики порушень фосфорно-кальцієвого обміну використовують визначення паратгормону. Його моніторинг є основою для індивідуалізації терапії гіперпаратіреоїдизму. Наприклад, у діалізних хворих тестування ПТГ рекомендується проводити 4 рази на рік. Визначення повільної, нормальної або швидкої резорбції кості проводиться за даними її біопсії, або тестування фрагментів ПТГ. Загальний рівень ПТГ є орієнтовним показником, який складає в нормі до 80 пг/мл (для наборів другої генерації) і інтегрально відображає ступень гіперпаратіреоїдизму. Адинамічна повільна резорбція кості визначається за рівнем 7-84 ПТГ, тоді як швидка резорбція - за рівнем 1-84 ПТГ. Ігнорування визначення 7-84 ПТГ фрагменту призводить до втрати інформації про адинамічну повільну резорбцію, яка продовжується навіть при лікуванні гіперпаратіреоїдизму. Цільовими значеннями паратгормону в лікуванні гіперпаратіреоїдизму у хворих з ХЗН 5 ступеню є 150-300 пг/мл (згідно до NKF-K/DOQI).
Внаслідок гіперпаратиреозу виникає кальцифікація м'яких тканин, що супроводжується слідуючими клінічними симптомами (таблиця).

Для встановлення кальціфікації судин та клапанів серця застосовують електронну пучкову комп'ютерну томографію.

3. СПАДКОВІ І ПРИРОДЖЕНІ НЕФРОПАТІЇ

Визначення поняття та термінологія

Природжені захворювання нирок це група нефропатій, які з'являються з моменту народження дитини внаслідок порушень процесів ембріогенезу. Спадкові хвороби нирок визначаються як захворювання нирок, що обумовлені наявністю дефектних груп генів, гену чи його структури. Разом з тим, "клінічне диференціювання вроджених та спадкових захворювань нирок у багатьох випадках умовне; термін "природжене" підкреслює лише відсутність чітких даних про спадковість захворювання, наявність патології з моменту народження дитини" (Игнатова М.С., Вельтищев Ю.Е., 1989).
Таким чином, фенотипічні прояви генетичних порушень обумовлюють початок розвитку та перебіг захворювань у конкретного хворого у визначений час. Встановити, до якої групи: спадкових чи природжених нефропатій відноситься ниркова патологія нерідко неможливо. Крім того, набуті захворювання нирок теж мають генетичну детермінованість, що визначає можливість виникнення нефропатії та її перебіг.
В залежності від структури уражень спадкові і природжені захворювання проявляються на органному рівні як аномалії нирок та органів сечової системи, тканинному - як ниркові дисплазії, клітинному - як тубулопатії, хромосомному (аномалії аутосом і статевих хромосом) - як спадкові захворювання в класичному понятті та генному - як рідкісні синдроми. Фенотип хворого може бути пов'язаний як із генними, так і тератогенними впливами. Фактори середовища нерідко впливають на ступінь розвитку клінічних проявів, але не є головними. Фенотип, не пов'язаний із хворобою, теж впливає на розвиток захворювання.
Таким чином, термінологічно визначати спадковість чи природженість ниркового процесу не є коректним. Технічні діагностичні можливості, удосконалення генетичних карт та фенотип хворого можуть сьогодні свідчити про вродженість, а завтра - про спадковість нефропатії. З практичної точки зору, можливо, доцільно користуватись термінами "аномалії розвитку", "дисплазії нирок", "вроджені захворювання нирок", "генетично детерміновані нефропатії" та визначати генетичні фактори, які впливають на ступінь клінічних проявів і перебіг захворювання.
Актуальність діагностики та активного спостереження за вродженими станами в нефрології обумовлена їх потенційною можливістю до розвитку ХНН. Остання формується в різні періоди життя хворого, що залежить від ступеню морфофункціональних змін в нирках.
Умовно вроджені стани можна розподілити на чотири групи в залежності від їх подальшого прогнозу. Малі аномалії, які спочатку клінічно не проявляються, мало впливають на функціональні параметри діяльності нирок і тільки при динамічному спостереженні можуть призводити до "тихого" розвитку ниркової недостатності (розділ 3.1). Друга група - захворювання сімейного генезу, які проявляються та несприятливо закінчуються лише в дорослому віці (розділ 3.2). Третя група - хвороби, що виявляються переважно в дитячому віці, мають відносно сприятливий перебіг з формуванням ХНН у різному віці залежно від типу успадкування та гомо- і гетерозиготності (розділ 3.3). Четверта група - клінічно маніфестні захворювання та синдроми, які виявляються та закінчуються термінальною нирковою недостатністю виключно у дітей, та ембріональні пухлини (розділ 3.4).
Нижче будуть розглянуті найпоширеніші хвороби, розвиток яких в залежності від віку визначається генетичними чинниками. Можливості лікаря впливати на формування патологічних змін при вроджених нефропатіях визначає якість і тривалість життя визначених хворих.

3.1. Малі аномалії

Малі аномалії - група структурних особливостей будови нирки та її функціональних розладів, які за певних умов призводять до розвитку ниркової недостатності.
Виявлення цієї патології можливо на підставі ретельного аналізу стану людини. Малі аномалії не спричиняють клінічних скарг і є лише основою для формування зниження функції нирок. Якщо анатомічні та структурні особливості виявляються при огляді пацієнта та під час ультразвукового дослідження, то функціональні аномалії потребують даних анамнезу та спеціальних досліджень. Метаболічні розлади теж є фоном для розвитку патології нирок (вторинна гіпероксалурія, гіперурикемія).
До структурних особливостей будови нирки, які провокують зниження функцій нирок, відносяться позиційні та кількісні анатомічні аномалії, а саме: нефроптоз, дистопія нирки, додаткові нирки, малий розмір нирок, поодинока нирка, підковоподібна нирка, S і L форми нирок, нерівності зовнішнього краю нирок (до 3 років життя можуть бути фізіологічними), подвоєння нирок чи мисок, аномалії судин нирок та їх можливі поєднання з аномаліями розвитку інших органів, що походять із мезенхіми - ембріонального зачатку нирок. Це, насамперед, похідні хрящової тканини (як варіанти розвитку, наприклад, нігте-надколінний синдром - оніхоостеодисплазія та акроренальний синдром) та кісткової системи (наприклад, аномалії черепа). Таким чином, у разі наявності у пацієнта особливостей будови вушних раковин, розширеного перенісся, епікантусу, високого піднебіння, патології очей, брахідактілії, диспластичного розвитку зубів, гриж чи інших диспластичних ознак можна очікувати малих аномалій нирок. Патологія розвитку зовнішніх статевих органів (крипторхізм, варикоцеле, гіпоспадія, синехії малих статевих губ) у 15% випадків теж супроводжуються структурними порушеннями з боку нирок та сечовивідних шляхів. Індекс "синдроміальності" у формуванні вад розвитку сечової системи найбільший з боку лиця, скелету та очей, а також нервової системи.
Структурні аномалії нирок діагностуються на підставі даних ультразвукового дослідження, результатів комп'ютерної томографії, магніто-резонансного дослідження, функціональних ниркових проб. Анатомічні аномалії у більшості випадків не підлягають хірургічному лікуванню, тому що вони не призводять до зменшення ниркової дисплазії та ліквідації ризик-фактору. Структурні тканинні аномалії за наявності формування прогресуючого порушення функції нирок можуть потребувати антисклеротичної терапії. В разі, наприклад, ретроперитонеального фіброзу це може бути тамоксифен. За наявності диспластичних ознак судин та тканин нирок доцільно призначати ІАПФ, антагоністи рецепторів до ангіотензину, блокатори рецепторів до ендотеліну, інгібітори реніну або їх комбінації.

ГІПЕРАКТИВНІСТЬ СИМПАТИЧНОЇ СИСТЕМИ

Об'єднане ембріологічне походження нирок (метанефрогенна бластема) і вегетативної нервової системи (мезенхіма), а також ендотелію пояснює чому функціональні розлади регуляції призводять до розвитку порушень функцій нирок. В анамнезі у таких хворих виявляється збільшена частота сечовипускань (більше 8 разів на добу) та вегето-судинна дистонія за гіпертонічним типом, що характеризує гіперактивність симпатичної системи. Дизуричні явища у таких дітей часто трактуються як нейрогенний гіперрефлекторний сечовий міхур, у дорослих осіб жіночої статті - як прояви циститу, чоловічої - простатиту чи аденоми передміхурової залози. Гіперактивність симпатичної системи у дітей проявляється психоемоційною лабільністю, моторним і кінетичним розгальмуванням та синдромом дефіциту уваги (attention-Deficit/Hyperactivity Disorder - ADHD), які зустрічається у 70% дітей та 65% підлітків. У дорослих гіперактивність симпатичної системи характеризується холеричним складом нервової діяльності та порушенням сну (денна сонливість, беспричинне часте нічне пробудження, мала кількість сновидінь). Нерідко ці пацієнти не люблять багатих протеїном та пересолених продуктів, що є проявом компенсаторно-адаптивного формування звичок. Деяки пацієнти охоче їдять чорний шоколад, що містить рослинні полі феноли, які знижують АТ та покращують настрій. Позитивно впливають на підвищений тиск продукти збагачені кальціем. Вітамінами В та чорниця. Частіше симпатична гіперактивність зустрічається у хворих чоловічої статі.
Відомо, що у дітей з малою масою при народжені знижена активність симпатичної системи. Однак, відповідь на судинні навантаження є адекватною (Weitz G,2003).
Виявляється підвищена активність вегетативної системи шляхом вивчення м'язової симпатичної нервової активності (Blankestijn P.J. et al., 2000) та добового Холтеровського моніторингу серцевої діяльності. За наявності перевищення симпатичної активності над парасимпатичною у понад чотири рази можна констатувати ризик-фактор формування клубочкової гіперфільтрації. Вегето-судинна дистонія за гіпертонічним типом документується за даними середньо динамічного артеріального тиску, який в нормі не перевищує 91 мм рт. ст. та в разі формування ниркової гіпертензії становить 93 мм рт. ст. і більше та зниженої варіабельності частоти серцевих скорочень. Існують також методи верифікації дисфункції ендотелію, але вони практично ще мало використовуються з метою виявлення ризик-факторів розвитку ХНН.
Доцільним діагностичним засобом можна вважати доплерсонографію та непряму ренангіографію із радіофармпрепаратами технецію 99m. Підвищення концентрації креатиніну в межах 0,15-0,2 ммоль/л визначають контрольованість ХНН, при якій можливо істотне подовження додіалізного періоду життя хворого.
Таким чином гіперактивність симпатичної системи включає симптоми з боку сечової, серцевої і нервової систем, а саме: дизритмію сечовипускань, високий в межах норми базовий рівень креатиніну крові (0,11-0,13 ммоль/л), вегето-судинну дистонію по гіпертонічному типу, дещо підвищений середньо динамічний артеріальний тиск, підвищену моторну та кінетичну активність пацієнта, холеричний тип нервової системи, порушений сон. Важливими проявами вегето-судинної дистонії є відсутність нічного зниження артеріального тиску (категорія "нондіпери" та гіпертензія положення з ортостатичною гіпотензією). У разі, якщо ці клінічні прояви наявні разом, ризик формування ХНН значно підвищується. Цьому можуть передувати діастолічна гіпертензія, ектопічні екстрасистоли набряки під очима, патологічна втома, погіршення слуху чи зору, нічне хропіння. Головним патогенетичним фактором, який призводить до формування ХНН, є тривала вазоконстрикція v.efferens та подальший її склероз та формування внаслідок цього внутрішньоклубочкової гіпертензії. Одним із ранніх доклінічних проявів розвитку цього стану є виникнення діастолічної гіпертензії (більше 85-90 мм рт. ст.), на тлі якої формуються серцеві порушення, зменшення толерантності то фізичних навантажень (патологічна втома) та мікроангіопатії (зниження гостроти зору, слуху, пастозність), знижена толерантність до холоду.
Гіперактивність симпатичної нервової системи є найперспективнішою щодо лікування групою серед малих аномалій, які можуть призводити до субклінічного розвитку ХНН. Враховуючи, що головним патологічним проявом підвищеної активності симпатичної системи є формування нефрогенної гіпертензії, лікування таких хворих передбачає зниження системного артеріального тиску, зменшення вегетативної гіперактивності, "розкриття" v.efferens та захист ендотелію. Кінцевою метою лікування є забезпечення антипроліферативного ефекту з метою сповільнення розвитку ХНН. У більшості випадків після нормалізації АТ хворі припиняють лікування, що погіршує подальший прогноз.
До режимних рекомендацій в лікуванні гіперактивності симпатичної системи слід віднести обмеження білка, натрію хлориду (ефективно лише при сільчутливих формах гіпертензії і, можливо, шкідливе при несільчутливих формах гіпертензії), насичених жирів і холестерину в харчовому раціоні, усунення зайвої маси тіла, тривалих психоемоційних навантажень, шкідливих звичок (паління, алкоголь, наркотики), застосування дієти, збагаченої кальцієм, помірних фізичних навантажень динамічного характеру (ходьба, біг, плавання) та психотерапії. Обмеження вживання алкоголю обумовлено дозозалежним впливом спирту на судини. При малих дозах (до 70 мл 40% спирту) спостерігається системна вазодилятація, великих - вазоконстрикція, у тому числі ренальних судин. Паління та наркотики викликають вазоконстрикцію у будь-яких дозах.
Медикаментозна терапія гіперактивності симпатичної системи починається при недостатній ефективності інших лікувальних заходів, ураженні органів-мішеней (серце, нирки) і розвитку помірної гіпертензії та початкових проявах ниркової недостатності. Передбачається застосування різних груп препаратів, ефективність яких оцінюється за рівнем креатиніну крові і АТ. Корекція артеріального тиску проводиться до значень, найбільш близьких до нормальних вікових меж (помірний контроль - діастолічний тиск 80-89 мм рт. ст., жорсткий контроль - 75 мм рт. ст. (Ruilope L.M., 1999).
Етіотропними препаратами в лікуванні симпатичної гіперактивності можуть бути клонідин та моксонідін, які є пресинаптичними активаторами альфа-2 рецепторів у нирках і, можливо, імідазолінових І1- рецепторів (Rump L.C.et al., 2000). Інші представники антиадренергічних препаратів рідко застосовуються як монотерапія за рахунок більш широкого призначення препаратів, що впливають на дію ангіотензину 11. Антимітогенний і антипроліферативний ефект моксонідіну виявляється навіть в дозах, що не зменшують АТ, що дуже відрізняє симпатолітичні препарати від інгібіторів АПФ. Останні також знижують активність симпатичної системи, але антипроліферативні властивості проявляють в концентраціях значно вищих, ніж потрібно для корекції АТ. Патогенетична терапія гіперактивності симпатичної системи проводиться гіпотензивними препаратами, які забезпечують вазодилятацію другої капілярної сітки. Це представники інгібіторів АПФ, АРА, кальцієві блокатори (тільки діакордин). Суттєво не впливає на судинний тонус целіпрол, тому цей препарат також є перспективним в лікуванні гіперактивності симпатичної системи.
За наявності AD/HD синдрому у дітей застосовують дексамфетамін та метілфенідат.

ВТОРИННА ГІПЕРОКСАЛУРІЯ

Вторинна гіпероксалурія - полігенно успадкована нестабільність цитомембран, яка веде до надмірного утворення і виділення оксалатів із сечею. На відміну від первинної гіпероксалурії, цей синдром реалізується тільки за певних умов та веде до втрати функції нирок лише при некоректному клінічному веденні хворого. В розвитку синдрому в різні періоди життя відіграють певну роль різні фактори. Так, в дитячому віці на вторинну гіпероксалурію частіше хворіють діти із рецидивуючими захворюваннями дихальної системи та за наявності гіперкальціємії при рахіті. У всі періоди життя важливими несприятливими факторами є аліментарне перевантаження кальційвмістними продуктами, анатомічна патологія кишки чи підвищене всмоктування оксалатів (в нормі всмоктується до 2% оксалатів їжі), гіпоксія, дефіцит вітамінів групи В та антиоксидантів. Діагностичними ознаками вторинної гіпероксалурії є відсутність генеалогічного анамнезу та наявність підвищеної екскреції оксалатів (більше 1 мг/кг маси тіла на добу). В разі візуалізації ехопозитивних включень з дистальною тінню у вивідній системі нирок та появі сечового синдрому слід думати про наявність дизметаболічної нефропатії чи сечокам'яної хвороби. Супутнє зниження концентраційної функції нирок свідчить про формування тубулоінтерстиціального нефриту. Слід зауважити про наявність хвороби Дента, яка характеризується мікропротеїнурією, гіпероксалурією (5-20 мг/кг на добу) та нефрокальцинозом. Ефективною терапією є призначення ті азидних діуретиків. Лікування вторинної гіпероксалурії передбачає усунення відомих причинних факторів, призначення гіпооксалатної дієти, магне-В6, оротату калію, уролесану, ферментів, фітотерапевтичних засобів, кальцієвих біндерів, цистону, тіазидових діуретиків та інших засобів у різних комбінаціях. За наявності рецидивуючих інфекційно-запальних хвороб верхніх дихальних шляхів доцільне профілактичне щеплення (рибомуніл, бронхомунал).

СИНДРОМ ЩИПЦІВ ДЛЯ КОЛІННЯ ГОРІХІВ (NUTCRACKERS SYNDROME)

Під час росту людського організму особливості розташування судин нирок можуть призводити до появи сечового синдрому, який має назву синдром "щипців для коління горіхів" або синдром "пінцету". Основою захворювання є здавлення ниркової вени між аортою та люмбальними хребцями, проксимальніше роздвоєння нижньої порожнистої вени (задній тип), або між аортою та верхньою мезентеріальною артерією (класичний передній тип). Частіше феномен проявляється зліва. У дітей можливе провокування синдрому під час проведення УЗД, якщо датчик міцно притиснутий до черевної порожнини.
Захворювання маніфестує у підлітковому віці появою болю у попереку (вранці або після фізичного навантаження), нирковою гіпертензією, ортостатичною протеїнурією (часто за рахунок гама фракції) або (та) еритроцитурією. Нерідко поступове здавлення ниркової вени супроводжуються зростанням опору до відтоку крові від судин малого тазу та яєчка, що призводить до розвитку варикоцеле у будь якому віці. Тривале порушення кровотоку супроводжується поступовою втратою функції нирки з боку наявності аномалії.
Діагноз встановлюють на підставі даних доплер-сонографії ниркових судин, селективної ренальної вено- і аортографії та комп'ютерної томографії. Лікування хірургічне.

3.2. Хвороби сімейного генезу з віддаленим несприятливим прогнозом

У цьому розділі представлені родинний нефротичний синдром (НС), гемолітико-уремічний синдром та гіпертензивний нефросклероз. Ці хвороби передаються спадково, клінічно маніфестують лише в дорослому віці та мають несприятливе закінчення незважаючи на сучасну терапію. Родинний гормонорезистентний НС розвивається в дорослому віці на тлі дефекту гену альфа-актину 4 (АСТ4) хромосоми 19q13 при фокальносегментарному гломерулосклерозі першого типу (FSGS1) та невизначеного гену хромосоми 11q21-22 - при фокальносегментарному гломерулосклерозі другого типу (FSGS2). Нефротичний синдром є гормонорезистентним, нечутливим до цитостатичної терапії і лікування циклоспорином А, завжди прогресує до ХНН. При трансплантації нирки рецидиву НС не буває (Fuchshuber A., 2000). Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) - гостра гемолітична анемія із фрагментованими еритроцитами, тромбоцитопенія та гостра ниркова недостатність. ГУС буває первинним (класичний ГУС з діареєю - Д-ГУС і атиповий ГУС (без діареї) та вторинним. Виділяють також Н-ГУС з дефіцитом або дисфункцією фактору Н комплементу (частіше має сімейний характер). Причиною діареї найчастіше є кишкова паличка (О157:Н7, О111) із шига-подібним ліпосахаридним токсином, збудник дизентерії та сальмонела із веротоксином, S.Pneumonia із нейромінідазою. Вторинний ГУС розвивається на тлі вагітності, трансплантації, раку, гломерулонефриту, системних захворювань, прийому медикаментів (циклоспорин А, митоміцин-С, оральні контрацептиви, кокаїн, аміноглікозиди). Диференційна діагностика типового та атипового ГУСу наведена в таблиці.

На тлі підвищеної чутливості специфічних рецепторів канальців до дії кишкового токсину формуються гломерулярні порушення при класичному ГУСі. Атиповий ГУС, імовірно, теж має спадкову основу, що реалізується в артеріолярній системі у підлітковому віці і у дорослих. Ці види синдрому будуть розглянуті в іншому розділі книги. Але існує сімейний ГУС, який є генетично детермінованим з аутосомнорецесивним, аутосомнодомінантним, невизначеним типом успадкування та дефектом кобаламіну С. Коротка характеристика цієї патології наведена в таблиці (Kaplan, 1995)

Гастроінтестінальними проявами ГУСу є: біль у животі із діареєю, блювота із геморагічним вмістом, ішемічний коліт та ентероколіт, перитоніт, перфорація, стриктури, гострий панкреатит, некроз кишки, гепатит. Гематологічні ознаки ГУСу: тромбоцитопенія із збільшенням розмірів тромбоцитів та зниженням їх агрегаційної функції, гостра гемолітична анемія, фрагментація еритроцитів, ретикулоцитоз, підвищення непрямого білірубіну, низький гаптоглобін, негативний тест Кумбса, лейкоцитоз, підвищення ШОЕ. Проявами з боку нирок є: ГНН, гіпертензія (спочатку може бути гіпотензія).
Диференціальна діагностика ГУС з іншими синдромами, які супроводжуються розвитком ГНН, наведена в таблиці .

Лікування ГУСу передбачає проведення діалізу за наявності органічної ГНН та посиндромної терапії. В терапії ГУСу не є остаточним розуміння призначення преднізолону, застосування свіжозамороженої плазми, антитромбоцитарних агентів. Застосування токоферолу та плазмоферезу вважається недоцільним.
В разі розвитку ХНН трансплантація нирки є ефективною, хоча рецидив ГУСу трапляється у 10-45% випадків, частіше у дітей.
Гіпертензивний нефросклероз, як хвороба сімейного характеру, має патологічний невизначений генотип (Zarif L., 2000). Це розвиток тотального склерозу нирок внаслідок тривалої системної та внутрішньоклубочкової гіпертензії. Частота цього стану разом з первинними серцево-судинними захворюваннями сягає 30% серед причин ХНН (друге місце після діабетичної нефропатії). Підставою задля визначення діагнозу є наявність прогресуючого нефросклерозу за даними серійних біопсій нирок.
Клінічними ознаками гіпертензивного гломерулосклерозу є наявність гіпертензії у батьків чи родичів першого ступеню спорідненості, гіпертензії (систолічний тиск понад 140 мм рт. ст., діастолічний - понад 90 мм рт. ст.), яка передує розвитку ХНН, гіпертрофії лівого шлуночку (що документується за даними ехокардіографії і/або електрокардіографії), добової протеїнурії до 0,5 г (менше ++ по індикаторному папірцю) та відсутності наявних попередніх захворювань нирок токсичного, вродженого, набутого або системного характеру. Згідно до інших критеріїв (Zarif L., 2000), направлення на біопсію нирки для підтвердження гіпертензивного нефросклерозу отримують пацієнти 18-70 років з діастолічною гіпертензією більше 95 мм рт. ст., співвідношенням білку до креатиніну <2,0 за відсутності імунокомплексних захворювань та цукрового діабету.
Ефективних методів лікування гіпертензивного нефросклерозу не має. Вважається перспективним застосування ІАПФ, антагоністів рецепторів до ангіотензину 11, ендотеліну та кальцієвих блокаторів пролонгованої дії.

3.3. Патологія нирок гомо- та гетерозиготного генезу з формуванням ХНН у різному віці

Існує ціла група хвороб, клінічні прояви яких з'являються в дитячому віці, а розвиток ХНН починається у шкільному або пубертатному віці. Частина хворих потребують лікування з приводу ниркової недостатності ще в дитячому віці. У інших пацієнтів симптоми ХНН формуються дуже повільно і необхідність замісної терапії виникає лише у зрілому віці. До переліку цих хвороб слід віднести спадковий нефрит та нефрит с туговухістю (синдром Альпорта), нігте-надколінний синдром, первинну гіпероксалурію та інші.

Спадковий нефрит та класичний синдром Альпорта

Синдром Альпорта (спадковий нефрит) - прогресуюче генетично обумовлене порушення гломерулярної фільтрації, яке супроводжується еритроцитурією і розвитком хронічної ниркової недостатності. Класично відомий синдром Альпорта має також екстраренальні ознаки, а саме глухоту чи порушення зору, яке частіше проявляється у хворих жіночої статі. Тобто, в нефрологічній практиці діагноз синдрому Альпорта, як правило, запідозрюють клінічно у віці 5-7 років за наявності еритроцитурії із супутнім високочастотним зниженням слуху та верифікують на підставі результатів нефробіопсії і генетичного тестування.
За сучасними даними, синдром Альпорта є найчастішою причиною еритроцитурій в дитячому віці. Це пов'язано насамперед із впровадженням генної діагностики. Згідно генетичних досліджень, частота синдрому Альпорта значно перевищує відомий нефрит з туговухістю і сягає 1:5000-10000 населення. Таким чином, випадково виявлена еритроцитурія у дітей найчастіше є ознакою одного із варіантів синдрому Альпорта. Проте, набутий гломерулонефрит, що, як правило, діагностується лікарем за відсутності глухоти, посідає лише п'яте місце серед причин гломерулярних еритроцитурій. Про це свідчать результати морфологічних досліджень нефробіоптату. Морфологи стверджують таку послідовність причин еритроцитурій за частотою: синдром Альпорта, Ig A нефропатія, синдром стоншеної базальної мембрани, нормальні гломерули, гломерулонефрит та васкуліти.
Діагностичні морфологічні ознаки синдрому Альпорта включають проліферацію мезангіальних клітин і матриксу, стоншення стінок капілярів та тубулоінтерстиціальні зміни, які виявляються не раніше 5-7 року життя. У подальшому розвиваються інтерстиціальний фіброз, тубулярна атрофія і дилятація, утворюються пінні клітини (спінена цитоплазма), стоншуються та подвоюються базальні мембрани клубочків та канальців, lamina densa набуває плетеної як корзина структури. Із збільшенням тривалості синдрому Альпорта, який визначається генотипом хворого, гломерулосклероз та інтерстиціальний фіброз прогресують, розвивається хронічна ниркова недостатність. Імунофлюоресцентні дослідження на ранній стадії не інформативні. Пізніше виявляються гранулярні депозити С3 комплементу та імуноглобуліну М. За допомогою імунофлюоресцентних методів дослідження нефробіоптату виявляються дефекти кількості альфа-ланцюгів колагену, що є патогномонічною ознакою синдрому Альпорта.
Патогенетичною основою морфологічних змін при захворюванні є дефіцит колагену 1V типу в базальних мембранах клубочка та канальців. Колаген 1V типу, який є головним компонентом базальної мембрани, являє собою спіральну молекулу із трьох альфа ланцюгів. Альфа 1(1V) та 2(1V) ланцюги кодуються 13-ю хромосомою, присутні у всіх базальних мембранах і виявляються з 11 тижня гестації в нирках. Спочатку їх вміст в нефронах досить значний, але із розвитком плоду значно зменшується. Альфа 3(1V), альфа 4(1V) кодуються другою і альфа 5(1V) і альфа 6(1V) Х22q хромосомою, є більш специфічними та з'являються в нирках на 11 (альфа 3(1V), альфа 4(1V) і альфа 6(1V) та 21 (альфа 5(1V) тижнях гестації.
Альфа 1, 2, 5 та 6 знаходяться в епітеліальній базальній мембрані, альфа 1-5 в базальній мембрані гломерул. Наявність альфа 5 в обох видах мембран дозволяє проводити діагностику по біопсії шкіри за наявності дефекту при синдромі Альпорта (komatsud@med.akita-u.ac.jp).
Альфа 3(1V) і альфа 4(1V) ланцюги присутні в гломерулярній та частково тубулярних базальних мембранах. Альфа 5(1V) розподіляється в гломерулярній базальній мембрані, капсулі Боумена, частково - в дистальних канальцевих базальних мембранах. Альфа 6(1V) ланцюг присутній в капсулі Боумена і частково знаходиться в тубулярній мембрані та на початку розвитку капілярних петель гломерул.
Нормальні гломерулярні капіляри фільтрують плазму через базальну мембрану, багату альфа 3, 4, і 5 ланцюгами колагену 1V типу. Найчастіше при синдромі Альпорту відсутнім є альфа 5 ланцюг, який заміщується ембріонально незрілими альфа 1 і 2 ланцюгами колагену 1V типу та колагенами V і V1. Їх наявність супроводжується неконтрольованим виробленням протеаз (колагеназ і катхепсинів). Останні призводять до розщеплення базальної мембрани за відсутності зміцнюючої дії альфа 5 ланцюга.
За типом успадкування визначають синдром Альпорта, домінантний зчеплений з Х-хромосомою (мутації гену COL4A5), аутосомнодомінантний (COL4A3 і COL4A4 хромосоми 2, частіше у чоловіків) та аутосомнорецесивний (COL4A3 або COL4A4). Виділяють також XL субтип з дифузним лейоміоматозом та мегакаріоцитарною тромбоцитопенією (мутації генів, які кодують альфа 5 і 6 ланцюги). Всього налічується більше 200 різних мутацій колагену 1V типу, які встановлюються шляхом генеалогічного та генетичного аналізів (таблиця ).

Загалом налічується більше сотні різних мутацій. Існує розділення на генетичні типи, які можуть визначати клінічний перебіг синдрому Альпорта. Так при класичному синдромі Альпорта, пов'язаному із Х-хромосомою, виділяють несприятливі мутації NC1-домену (15% мутацій de novo), що характеризуються розвитком ХНН до 20 років, туговухістю у 80% хворих та порушенням зору у 40% випадків. Помірно несприятливий розвиток синдрому Альпорта характеризується ураженням 21-47 ексону (15-5% de novo мутацій): ХНН у віці 26 років, 65% туговухості та 30% уражень зору. Найменші клінічні прояви спостерігаються при гліциновій мутації 1-20 ексонів (5% de novo мутацій): розвиток ХНН у 30 років, ураження слуху у 70% та ураження зору у 30% хворих (O.Gross, 2002).
Сучасна клінічна класифікація передбачає наявність ювенільного (розвиток ХНН до 30 років) та дорослого типів синдрому Альпорта. Хворі жіночої статі за наявності зчепленого з Х-хромосомою синдрому Альпорта, мають прогностично сприятливий перебіг захворювання. За наявності інших типів успадкування клінічна симптоматика суттєво не залежить від статі. Таким чином, "класичний" синдром Альпорта (гематуричний варіант гломерулонефриту, глухота та розвиток хронічної ниркової недостатності) не є єдиною формою захворювання, а, навпаки, є мало поширеною формою. Тобто, наявність випадково виявленої гломерулярної еритроцитурії викликає необхідність перш за все диференціації з генетичними формами синдрому Альпорта. Більш того, навіть за наявності класичного синдрому Альпорта глухота може бути відсутня.
Клінічна картина синдрому Альпорта визначається еритроцитурією та екстраренальними ознаками, які за проявами та часом виникнення залежать від дефекту генотипу. Якщо в дебюті захворювання еритроцитурія супроводжується протеїнурією, то це свідчить про більш важке ураження нирок. Клінічними проявами синдрому Альпорта може бути також нефротичний синдром з еритроцитурією. Лейкоцитурія, за її наявності, носить мононуклеарний абактеріальний тип і відображає присутність інтерстиціального процесу. Зростання рівня креатиніну супроводжує прогресування синдрому до ниркової недостатності. Але зростання клінічних проявів та швидкість прогресування ниркової недостатності визначаються мірою експресії мутантного гена у конкретного хворого і можуть значно відрізнятися.
Дефекти генотипу визначаються відсутністю (або зменшенням кількості) колагену. Альфа 3-5 ланцюги колагену 1V типу присутні, крім гломерул, в базальній мембрані капсули кришталика, корнеальній епітеліальній і кохлеарній мембранах, базальних мембранах шкіри та легень. Звідси клінічне ураження нирок, очей, вуха та сполучнотканинні стигми дисембріогенезу. При зчепленому з Х-хромосомою синдромі Альпорта (80% всіх випадків) виявляють мутації альфа 5 ланцюга 1V типу колагену. При дифузному лейоміоматозі спостерігається майже повна відсутність альфа 3-5(1V). При аутосомнорецесивному успадкуванні втрачаються альфа 3 і 4 ланцюги, альфа 5 - з базальної гломерулярної мембрани, але альфа 5-6 зберігаються в капсулі Боумена та дистальній тубулярній мембрані.
Ураження зору проявляються як передній лентиконус при пошкодженні капсули кришталика, перимакулярні дефекти (мембрана Bruch), задня поліморфна дистрофія (мембрана Descemet), рецидивуюча корнеальна ерозія (корнеальна епітеліальна мембрана). Глухота спостерігається при ураженні кохлеарної базальної мембрани та гладкого м'язу вуха.
За наявності макротромботичної (гігантські тромбоцити) тромбоцитопенії, спадкового аутосомнодомінантного нефриту та туговухості із розвитком ХНН на третій - п'ятій декаді життя діагностують синдром Епштейна. Fetchner's синдром характеризується катарактою, цитоплазматичними включеннями в нейтрофілах та еозинофілах, туговухістю та спадковим нефритом. Alstrom's аутосомнорецесивному синдрому належать ознаки пігментного ретиніту із повною втратою зору до 20 років, нейросенсорної туговухості, хронічного інтерстиціального нефриту при малих розмірах нирок із формуванням ХНН у віці 20-30 років, первинний гіпогонадизм (полікістоз яєчників) із нормальним розвитком вторинних статевих ознак та розвиток інсулін незалежного діабету другого типу у віці після 20 років. Дефектний ген MYH9 (non-muscle myosin heavy chain 9) локалізується в 22q хромосомі (Knebelmann B., 2001).
Критерії діагнозу синдрому Альпорта: наявність гематурії та порушень слуху (зору за рахунок стоншення капсули кришталика та переднього лентіконусу у жінок) у родичів чоловічої статі, розвиток захворювання в 7-11 річному віці, розвиток порушень функцій нирок, характерна картина за даними нефробіопсії (мезангіальна проліферація, стоншення стінки капілярів, інтерстиціальний фіброз, тубулярна дистрофія і дилятація, стоншення тубулярної базальної мембрани, наявність "пінних" клітин) або біопсії шкіри. Х-хромосомний домінантний синдром Альпорта (COL4A5), аутосомнодомінантний і аутосомнорецесивний синдром Альпорта (СOL4A3 i COL4A4).
При проведенні диференційної діагностики слід пам'ятати про БОР-синдром (брахіо-ото-ренальний), який є аутосомнодомінантним і характеризується втратою слуху, прогресуючим розвитком ХНН та наявністю білатеральних преаурікулярних вдавлень, брахіальних кіст, фістул або асиметрією розташування вух. З боку органів сечової системи можуть бути подвоєння нирок і сечоводів та міхурові-сечоводні рефлюкси. Диференційна діагностика проводиться також з IgA нефропатією. Генетичний дефект Ig A нефропатії локалізований в 6 хромосомі (6q22-23).
Специфічної терапії синдрому Альпорта не існує, що пояснюється неможливістю відновлення відсутнього колагену. Вивчається ефективність застосування інгібіторів АПФ та БРА в уповільненні прогресування захворювання, що визначається антипроліферативними властивостями останніх. Призначення ліків, які не виявляють протисклеротичного ефекту, наприклад омега-3, мембраностабілізаторів є сумнівним, а глюкокортикоїдних гормонів - недоцільним. Є експериментальні успіхи в генній терапії шляхом введення нормальних генів в гломерулярні клітини за допомогою транспортних форм, наприклад, аденовірусних капсидів (векторна терапія). Перспективним вважається введення нормальних генів антенатально (специфічна генна терапія).
Трансплантація нирки є дуже ефективною. Менше, ніж 5% пацієнтів формують антигломерулярний нефрит в пересадженій нирці.
Разом з тим, морфологічна і генетична діагностика синдрому Альпорта майже не освоєна в Україні. Як наслідок, за наявності еритроцитурії, що не пов'язана з урологічними чинниками, найчастішим діагнозом є гематурична форма хронічного гломерулонефриту. В цьому разі призначаються мембраностабілізатори, ліки, що покращують реологічні властивості крові та впливають на судинну проникність, нестероїдні протизапальні та делагіл.
Сучасні дані свідчать, що нестероїдні протизапальні препарати категорично не можуть призначатись при гломерулонефритах за виключенням, можливо, мовалісу і німуліду, які, імовірно, не погіршують ниркову гемодинаміку. Тому стартова терапія найчастіше може включати гепарин, курантил, мембраностабілізатори та делагіл в різних комбінаціях і послідовності. Але, враховуючи, що всі названі препарати суттєво не гальмують процеси проліферації і склерозу виникає питання про доцільність призначення цих медикаментів.
Можливо, в разі лише клінічно встановленого діагнозу (без морфологічного підтвердження) ізольованого синдрому гострого гломерулонефриту, гематуричної форми гломерулонефриту, Ig A нефропатії, доброякісної еритроцитурії або підозри на один із варіантів синдрому Альпорта патогенетично більш виправданим є призначення препаратів антипроліферативної дії, насамперед ІАПФ або антагоністів рецепторів до ангіотензину 11. Тривале застосування цих препаратів може призупинити прогресування ниркового процесу.
Диференційна діагностика синдрому наведена в таблиці.

ПЕРВИННА ГІПЕРОКСАЛУРІЯ

Первинна гіпероксалурія (оксалоз першого типу) - метаболічний дефект рецесивного типу успадкування. Відрізняють два ензимних чинники захворювання, які локалізуються в печінці. Перший - дефіцит гліоксалат-аланінової амінотрансферази з надмірним виділенням гліколату (до 100 мг при нормі до 15 мг/добу), гліоксалату та оксалатів. Другий тип - ензимний дефіцит D-гліцератдегідрогенази із синтезом відсутньої у здоровому організмі D- гліцеринової кислоти та надлишком оксалатів.
Наслідком дефіциту цих ферментів є перетворення щавелевої кислоти на оксалат та значне зростання останнього в крові та сечі. Добова екскреція оксалатів при обох варіантах ензимного дефекту становить понад 150-200 мг на добу або більше 1 ммоль/л/1,73м2 (при нормі до 1 мг/кг на добу або менше 0,5 ммоль/л/1,73 м2), що є патогномонічною ознакою оксалозу.
Надлишок концентрації оксалатів у крові призводить до відкладення кристалів (депозитів) в суглобах, кістках, стінках судин та легенях, що супроводжується ураженням цих органів із больовим, набряковим та запальним синдромами. Внаслідок надлишку оксалатів у проксимальних канальцах епітелій останніх руйнується, що призводить до склерозу. Імовірно, одночасно спостерігається процес відкладення оксалатів у клубочках і, як результат, утворення оксалатних конкрементів та внутрішньонефронного кальцинозу.
Клінічні ознаки захворювання у вигляді болів у животі, уражень суглобів та виникнення сечового синдрому (масивна оксалатурія, еритроцитурія та протеїнурія) виявляються в дитячому віці. За наявності бактеріурії та нейтрофільної лейкоцитурії документують інфекцію сечових шляхів. Абактеріальна мононуклеарна лейкоцитурія, що супроводжується зниженням концентраційної функції нирок, свідчить про розвиток інтерстиціального ниркового процесу.
Діагноз первинної гіпероксалурії ставиться на підставі надмірної концентрації оксалатів у крові понад 10 мкмоль/л, збільшеного виділення оксалатів із сечею та утворення оксалатного уролітіазу (у подальшому нефрокальцинозу) у вигляді кальцію оксалату моногідрату (вівіліту) на відміну від вторинної гіпероксалурії (вівіліт+веделіт). В різні строки від дебюту захворювання, що пов'язано з фенотипічними проявами оксалозу, розвивається ХНН, яка від 30 до 60% встановлюється раніше, ніж діагноз первинної гіпероксалурії. Патогномонічним є також відсутність бактерії Oxalobacter forminges, яка викликає деградацію оксалатів в кишечнику. Підвищена абсорбція оксалатів в кишечнику виявляється за допомогою тесту 13С2-оксалату.
Радикальні методи лікування відсутні. Запобіжними засобами зменшення відкладення оксалатів у сечових шляхах є призначення гіпооксалатної дієти, магне-В6, цистону, уролесану, ортофосфату та стимуляція діурезу. Враховуючи наявність ензимного дефекту, профілактично-лікувальні засоби повинні використовуватись постійно. В залежності від чутливості хворого до піридоксину відрізняють чутливу до вітаміну В6 (доза від 5 до 20 мг/кг на добу) та нечутливу форми. Остання прогностично несприятлива. Доцільним є лікування за допомогою Oxalobacter forminges.
Трансплантація нирки може бути ефективною за наявності чутливої до піридоксину клінічної форми. В інших випадках внаслідок рецидивуючого уролітіазу рекомендована поєднана трансплантація нирки і печінки або превентивна трансплантація печінки (EBPGRT, 2000).

НІГТЕВО-НАДКОЛІННИЙ СИНДРОМ

Нігтево-надколінний синдром (Nail-patella syndrome) або спадкова оніхоостеодисплазія (Q87.2 Синдром недорозвитку нігтів-надколінника за МКХ10)- вроджений синдром, який характеризується ураженням кістково-хрящової системи і нирок. Захворювання має аутосомнодомінантний тип успадкування, тісно пов'язане з другою групою крові А(11). Генетичний дефект локалізується в 1Х хромосомі (9q34).
Для хворих із нігтево-надколінним синдромом характерні: 1) гіпоплазія або порушення структури нігтьових пластинок (особливо великих пальців стоп та вказівних пальців), 2) гіпоплазія, відсутність або порушення структури надколінних мисок, 3) кісткові аномалії (проксимальних голівок радіальних і клубових кісток, "кінська" стопа, 4) контрактури суглобів, що заважають повному розгинанню (особливо передпліччя), 5) патологія зору (страбізм, глаукома, птоз, гетерохромія райдужних оболонок), 5) гломерулонефрит із прогресуючим розвитком ХНН. Перелічені ознаки можуть бути відсутніми в повному обсязі у хворих членів сім'ї.
Перші ознаки захворювання у вигляді сечового синдрому виникають у шкільному віці. Нефротичний синдром спостерігається не часто. Розвиток ХНН повільний, діалізу потребують хворі з 8-15 річним нефрологічним анамнезом.
За даними нефробіопсії виявляють огрубіння базальної мембрани клубочків (тканина, що поїдена міллю), атрофію канальців, фокальний і сегментарний гломерулосклероз, гіперклітинність мезангіуму.
Специфічного радикального лікування немає. Імовірно, антисклеротична терапія може подовжувати додіалізний період. Трансплантація нирки є ефективною.

АКРОРЕНАЛЬНИЙ СИНДРОМ

У хворих з відсутністю або аномалією будови середніх пальців рук та ніг у віці 10-35 років може виникати сечовий синдром та ниркова гіпертензія. За даними нефробіопсії встановлюють неспецифічні ознаки гломерулосклерозу. Успадкування синдрому не визначене. Формування ХНН залежить від темпу розвитку гломерулосклерозу. Лікування симптоматичне.

ЦИСТИНОЗ

Цистиноз - рідка форма системного метаболічного дефекту, яка успадковується аутосомнорецесивним шляхом. Ген (CTNS) локалізований в 17р13 хромосомі і складається із 12 ексонів. Ген CTNS кодує інтегральний мембранний протеїн - цистинозин, який складається із 367 амінокислот. Мутації виявляються у 76% хворих європейського походження. Розповсюдженість цистинозу становить 1:250 при частковому блоці та 1:20 000 за наявності повного метаболічного блоку. Можлива антенатальна діагностика захворювання по рівню цистину в хоріоні або амніоцитах.
Захворювання характеризується внутрішньоклітинним накопиченням вільного цистину у багатьох органах, зокрема в кишечнику, кістковому мозку, рогівці, лімфатичних вузлах та проксимальних канальцях нефронів. Відкладенню цистину завжди передує розвиток тубулопатії - синдрому Фанконі. Можливим патогенетичним механізмом є недостатність цистинредуктази, яка відновлює цистин у цистеїн. Внаслідок цього спостерігається надлишкове відкладення цистину, переважно внутрішньо - та за певних умов - позаклітинно. Важливою ознакою є нормальний рівень цистинурії та відсутність утворення цистинових каменів в сечовивідній системі нирок.
Захворювання клінічно маніфестує в неонатальному віці (6-12 місяців) найбільш важкою формою, дитячому віці (ювенільна форма) в 12-15 років або у дорослих (20-30 років), при народженні специфічних ознак захворювання не має.
У дітей до року розвивається синдром Фанконі. Розвиток ХНН формується за тубулярним типом до 8-10 року життя. За умов проведення пересадки нирки відкладення цистину спостерігається в органах зору, уражує нервову, ендокринну системи, печінку та м'язи.
Ювенільна форма проявляється розвитком тубулопатії та відставанням росту. Прогресування до ХНН повільне.
У дорослому віці захворювання проявляється переважно вторинним пієлонефритом, нерідко на тлі сечокам'яної хвороби, але не цистинового походження. Відкладення цистину спостерігається в інтерстиції, клітинах канальців і епітеліальних клітинах клубочків, тому при розвитку ХНН виявляється зниження відносної густини сечі та ШКФ одночасно. У дорослому віці формування ХНН спостерігається повільно, поступово. У хворих з окулярним ураженням нирки можуть не страждати.
Більшість хворих на цистиноз мають інші рецесивні фенотипічні ознаки, а саме: світле волосся і очі, фотофобію. Сечовий синдром має ознаки інтерстиціального ураження: протеїнурія, абактеріальна лейкоцитурія, еритроцитурія, гіпостенурія. Важливим для встановлення діагнозу є виявлення цистину в рогівці за допомогою щілинної лампи, райдужній оболонці, кон'юнктиві, біопсійних матеріалах лімфатичних вузлів, кісткового мозку та лейкоцитах. В залежності від вмісту цистину в лейкоцитах виділяють три форми захворювання: важку (перевищення норми у 50-100 разів), середньої важкості (перевищення у 20-50 разів) та легку (до 20 разів).
Методом лікування цистинозу є призначення цистаміну в дозі 30-50 мг/кг маси на добу, який знижує кількість цистину в лейкоцитах та покращує розвиток дитини, або цистагону. Цистамінові очні краплі уповільнюють корнеальне накопичення цистину. Певну роль відіграє питне та лужне навантаження, дієта з обмеженням цистину та додаткове призначення аскорбінової кислоти.
Трансплантація нирки є ефективною, незважаючи на появу цистину в інтерстиції донорської нирки (EBPGRT, 2000). Можливо, цистин надходить до нирки з макрофагами, які з'являються в трансплантованому органі. Разом з тим продовжується накопичення цистину в інших органах, що негативно впливає на якість життя цих хворих.

ЦИСТИНУРІЯ

На відміну від цистинозу, цистинурія є ізольованим вродженим дефектом зворотнього канальцієвого транспорту цистину і диаміномонокарбонових амінокислот із позаклітинним утворенням надлишку цистину в сечовивідних шляхах. Аналогічне порушення транспорту цистину та амінокислот другого класу спостерігають в кишечнику. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно, є первинною тубулопатією та клінічно маніфестує на другому-третьому десятилітті життя.
В нормі 90-99% відсотків профільтрованих цистину, орнітину, аргініну та лізину реабсорбуються в проксимальних канальцах. При цистинурії зворотній транспорт амінокислот відсутній або порушується, внаслідок чого нерозчинні в кислому середовищі сечі кристали цистину випадають в осад.
Цистинурія успадковується по аутосомно-рецесивному типу. Ген картований у короткому плечі другої хромосоми (2р).
Згідно класифікації Розенберга, виділяють 3 генотипичні варіанти цистинурій.
Перший тип характеризується нормальною екскрецію амінокислот у гетерозигот. За наявності гомозиготного стану спостерігають цистинурію, аміноацидурію другого класу (диаміномонокарбонові амінокислоти) та розвиток сечокам'яної хвороби. У хворих спостерігається повний блок кишкового всмоктування, реабсорбції в нирках та відсутність підвищення плазмової концентрації цистину після перорального навантаження.
При другому типі спостерігається знижений транспорт цистину (без другого класу амінокислот) в нирках та відсутність підвищеної концентрації плазмового вмісту цистину і диаміномонокарбонових амінокислот після перорального навантаження. Прояви у гетерозигот менші, ніж у гомозигот. Клінічні ознаки цистинозу виявляються у членів сім'ї.
Третій тип характеризується наявністю нормального транспорту цистину і амінокислот другого класу в кишечнику, зниженням реабсорбції цистину та диаміномонокарбонових амінокислот в нирках та нормальним збільшенням цистину в плазмі після перорального навантаження.
Цистин у вигляді кристалів виявляється лише в кислому середовищі. За наявності лужної реакції сечі цистин переходить в розчинний стан. Тому діагностичне визначення підвищеної концентрації цистину проводять за допомогою нітропрусиду натрію, йодазидного тесту або методу дослідження аміноацидурії. За наявності надлишку цистину в сечі визначають його кількісне перевищення.
Внаслідок того, що цистинові кристали можуть утримувати кальцієві депозити, нерідко спостерігається формування комбінованого за складом каміння. Це дозволяє виявляти каміння не лише за даними ультразвукового дослідження, але й при рентгенологічному обстеженні. 100% за складом цистинове каміння, як і уратне, є рентгенологічно неконтрастним.
Особі жіночої та чоловічої статі хворіють однаково. Найчастіше цистинурія виявляється на другому-третьому десятку життя. Клінічними ознаками захворювання є болі в попереку та животі, сечовий синдром, представлени