Сравнительное рандомизированное пилотное исследование по оценке эффективности азитромицина и доксициклина в лечении простатита, вызванного Chlamydia trachomatis

Visnja Skerk, Ivan Krhen², Miroslav Lisic¹, Josip Begovac¹, Srdan Roglic', Vedrana Skerk³, Suncanica Ljubin Sternak⁴, Artur Banaszak⁵, Jadranka Strugar-Suica⁵, Jacinta Vukovic⁵

1-University Hospital for Infectious Diseases, 'Dr. Fran Mihaljevic, Zagreb, Croatia

2-Clinical Hospital Centre Rebro, Zagreb, Croatia

3-Medical faculty, University of Zagreb, Croatia

4-Croatian National Institute of Public Health, Zagreb, Croatia

5-Pliva d.o.o. Pharmaceutical Company, Zagreb, Croatia

International Journal of Antimicrobial Agents; 2004; 24: 188-191

В исследование было включено 125 пациентов в возрасте 18 лет и старше с симптомами хронического простатита, вызванного Chlamydia trachomatis. Наличие С. trachomatis в секрете предстательной железы или моче, полученной из мочевого пузыря сразу после массажа предстательной железы, подтверждалось методом гибридизации ДНК/РНК и/или изоляцией микроорганизма на клеточной среде McCoy с последующим иммунофлуоресцентным типированием с использованием моноклональных антител. Пациенты были рандомизированы на две группы. В первой группе пациенты получали азитромицин в суммарной дозе 4,0 г в течение 4-х недель, однократными дозами, по 1000 мг один раз в неделю, во второй группе - доксициклин, по 100 мг 2 раза в сутки, на протяжении 28 дней. Половые партнеры пациентов получали аналогичное лечение. Клиническая и бактериологическая эффективность терапии оценивалась через 4-6 недель после окончания терапии. Результаты исследования показали, что оба режима терапии одинаково эффективны. Клиническая эффективность терапии была достигнута у 56 из 82 пациентов, принимавших азитромицин, и у 30 из 43 пациентов, принимавших доксициклин (р = 0,94). Эрадикация возбудителя достигнута у 65 пациентов, принимавших азитромицин, и у 33 пациентов, принимавших доксициклин, без достоверных различий между группами (р = 0,82). Ключевые слова: простатит, Chlamydia trachomatis, азитромицин, доксициклин.

ВВЕДЕНИЕ

Простатит представляет собой воспаление предстательной железы, которое протекает с уретральными симптомами, симптомами со стороны простаты, характеризуется наличием сексуальной дисфункции и таких общих симптомов, как утомляемость, миалгия, головная боль и т.д. Простатит диагностируется на основании клинических симптомов, данных микроскопии секрета предстательной железы (СПЖ), выделения микроорганизмов в СПЖ и пробах мочи (VBl VB₂, VB₃), с последующей оценкой результатов по критериям Meares и Stamey [1]. В зависимости от длительности симптомов простатит подразделяют на острый и хронический, при длительности симптомов не менее 3 месяцев [2-4].

У более половины мужчин отмечается асимптоматическая форма простатита или невыраженная клиническая картина заболевания, что затрудняет определение начала инфицирования Chlamydia trachomatis |5].

Основной целью данного проспективного, сравнительного, рандомизированного пилотного исследования явилось сравнение эффективности и переносимости азитромицина и доксициклина в терапии простатита, вызванного С. trachomatis.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

Исследование проводилось в поликлиническом отделении клиники урогенитальных инфекций и заболеваний, передающихся половым путем, университетского госпиталя инспекционных болезней «Dr. Fran Mihaljevic», Загреб, Хорватия, в период между 1 июля 2002 г. и 31 декабря 2003 г.

На проведение исследования было получено разрешение комитета по этике университетского госпиталя инфекционных болезней «Dr. Fran Mihaljevic».

В исследование было включено 125 пациентов, старше 18 лет, с диагнозом хронического простатита, вызванного С. trachomatis. При обследовании у пациентов были выявлены уретральные симптомы (затруднение в опорожнении мочевого пузыря, частые позывы к мочеиспусканию, никтурия, дизурия), симптомы со стороны предстательной железы (боль и дискомфорт в крестцово-копчиковом отделе, промежности, паху, надлобковой и мошоночной области) и расстройство половой функции (боль во время или после эякуляции, эректильная дисфункция). У всех пациентов давность клинических симптомов составляла не менее 3 месяцев. Признаки структурных изменений или функциональных нарушений со стороны мочевы-водящих путей отсутствовали.

В исследование не включали пациентов с повышенной чувствительностью к макролидам или тетрациклинам, тяжелой почечной или печеночной недостаточностью (повышение уровня ACT и/или АЛТ в сыворотке крови в 2 раза выше верхней границы нормы), принимавших пероральные антибиотики менее чем за 2 недели до включения в исследование, с хронической диареей или другими желудочно-кишечными заболеваниями, которые могли бы ухудшать абсорбцию исследуемых препаратов.

Критериями включения пациентов в исследовании были следующие: наличие клинических симптомов хронического

Таблица 1

Частота выявления клинических симптомов у пациентов с хроническим простатитом, вызванным С. trachomatis

простатита (уретральные, простатические и симптомы половой дисфункции, длительностью не менее 3 месяцев); наличие С. trachomatis в СПЖ или в моче, полученной сразу после массажа простаты (VB_:i); отсутствие С. trachomatis в уретральном мазке; отсутствие других возможных патогенов, вызывающих хронический простатит (U. urealylicum, М. hominis, Т. vaginalis) в образцах уретральных мазков, моче, порциях VBi, VB₂, VB₃ или СПЖ.

Образцы уретральных мазков, СПЖ и VB₃ исследовались на наличие С. trachomatis, U. urealyticum, M. hominis и Т. vaginalis. Идентификация возбудителей выполнялась в лаборатории клинической микробиологии университетского госпиталя инфекционных болезней «Dr. Fran Mihaljevic», Загреб, Хорватия с использованием стандартных микробиологических методов. Диагноз микоплазменной инфекции подтверждался на основании выделения микоплазмы на питательной среде с последующим определением чувствительности к антибиотикам (Mycoplasma duo test, 62740 Sanofi, Diagnostic Pasteur).

Идентификация Т. vaginalis проводилась на соответствующей среде; С. trachomatis - в уретральных мазках/СПЖ/УВ₃ -методом дигенной гибридизации ДНК/РНК и/или изолированием на культуре клеток McCoy, с последующим иммунофлу-орссцентным типированием с моноклональными антителами.

Критерии клинической эффективности терапии

Излечение — полное исчезновение уретральных симптомов, симптомов со стороны предстательной железы и симптомов половой дисфункции; улучшение - неполное исчезновение уретральных, простатических симптомов или симптомов половой дисфункции, однако без необходимости дополнительной терапии; без эффекта — отсутствие реакции на лечение или про-грессирование уретральных, простатических или симптомов половой дисфункции, или необходимость в дополнительной антибактериальной терапии.

Критерии бактериологической эффективности терапии

Эрадикация - полное отсутствие С. trachomatis в исследуемом материале, через 4-6 недель после окончания терапии; пер-систенция - обнаружение С. trachomatis в исследуемом материале через 4-6 недель после окончания терапии.

Антибактериальная терапия

Все пациенты были рандомизированы на две группы, в соотношении азитромицин/доксициклин 2:1. Пациенты первой группы получали курсовую дозу азитромицина - 4,0 г, однократными дозами, по 1 грамму один раз в неделю на протяжении 4 недель. Пациенты второй группы получали доксициклин по 100 мг, два раза в сутки, на протяжении 28 дней. Одновременно по этой же схеме лечили половых партнеров.

Клиническая эффективность и переносимость исследуемых препаратов, а также возможные побочные действия

оценивали во время лечения, в конце лечения, а также через 4-6 недель после завершения курса антибактериальной терапии. Бактериологическая эффективность исследуемых препаратов оценивалась через 4-6 недель после окончания терапии такими же методами, как и при включении пациентов в исследование. Статистическая достоверность полученных различий между терапевтическими группами оценивалась по критерию «%²», в модификации Yates или, если это было возможно, по критерию Фишера. Отличия непрерывных переменных оценивались при помощи критерия Стьюдента.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средний возраст пациентов составил 37,5±12,6 года в группе азитромицина и 32,0±10,7 года в группе доксициклина. Статистически достоверных различий в клинических симптомах простатита между группами пациентов выявлено не было (уретральные симптомы: р = 0,85; простатические: р = 0,65; половые: p= 1,0; прочие: p= 1,0) - таблица 1. Исследуемые группы пациентов были сопоставимы и по другим критериям - результатам исследования предстательной железы (нормальная: р = 0,8; мягкая: р = 0,4; твердая: р = 0,66; болезненная: р = 0,76) -таблица 2.

Для всех 125 пациентов была выполнена микроскопия СПЖ или VB₃. У 51 (62,19%) из 82 пациентов, принимавших

Таблица 2. Пальцевое ректальное исследование предстательной железы

Таблица 3. Результаты микроскопии СПЖ и VB₃ у пациентов с хроническим простатитом

Таблица 4. Бактериологическая оценка эффективности азитромицина и доксициклина

Таблица 5. Клиническая эффективность терапии азитромицином и доксициклином

азитромицин, и у 28 (65,12%) из 43 пациентов, получавших до-ксициклин, авторы обнаружили наличие 10 и более лейкоцитов в поле зрения в СПЖ или VB3 (табл. 3). По этим показателям группы также не имели статистически достоверных отличий (р = 0,85).

У двух пациентов, получавших азитромицин, отмечена тошнота и повышение уровня трансаминаз сыворотки крови в 3 раза выше верхней границы нормы, сразу после окончания терапии. Через 1 неделю сывороточные трансамииазы снизились до нормального уровня. У 5 пациентов, лечившихся доксициклином, на протяжении второй недели терапии отмечались тошнота и боль в животе.

Результаты бактериологической эффективности терапии азитромицином и доксициклином представлены в таблице 4. Частота эрадикации С. trachomatis не отличалась между группами пациентов, леченных азитромицином и доксициклином (Р = 0,82).

Клиническая оценка эффективности азитромицина и доксициклина представлена в таблице 5. В группах пациентов, получавших азитромицин и доксициклин, не выявлено статистически достоверных различий в частоте клинического излечения (р = 0,94).

ОБСУЖДЕНИЕ

Начиная с 1999 г., в качестве составной части двух научно-исследовательских проектов Министерства науки, образования и спорта Республики Хорватия мы проводили проспективное исследование больных с хроническим простатитом и уро-генитальной инфекцией, вызванной С. trachomatis, в поликлиническом отделении клиники урогенитальных инфекций и заболеваний, передающихся половым путем, университетского госпиталя инфекционных болезней «Dr. Fran Mihaljevic», Загреб, Хорватия.

Большинство мужчин обращались в отделение в связи с наличием симптомов урогенитальной ифекции.

На 1 марта 1999 г. почти все наши пациенты старше 18 лет прошли описанное выше физикальное и микробиологическое обследование. Также были проведены исследования в отношении U. urealyticum, М. hominis и Т. vaginalis. Результаты этих исследований были частично опубликованы в печати [4, 6].

С. trachomatis обладает способностью «устанавливать баланс» с организмом хозяина и, таким образом, вызывать скрытое асимптомное или малосимптомное течение заболевания, приводящее к различным клеточным воспалительным реакциям. С. trachomatis следует считать патогеном, являющимся причиной всех случаев простатического синдрома, независимо от классификации, предложенной Национальным Институтом Диабета, заболеваний пищеварительной системы и почек (NIDDK) [7-9].

Полученные данные по клинической и бактериологической эффективности азитромицина у пациентов с симптомами хронического простатита, вызванного С. trachomatis сходны с результатами более ранних исследований [10-12].

В данном сравнительном исследовании азитромицина и доксициклина, примерно у 2/3 пациентов обнаружены признаки воспаления предстательной железы (> 10 лейкоцитов в поле зрения) в СПЖ или VB₃. Результаты клинической и бактериологической (эрадикация возбудителя) эффективности этих двух препаратов не имели статистически достоверных отличий в группах пациентов, в зависимости от выраженности воспалительного процесса в предстательной железе, наличия или отсутствия изменений в СПЖ или VB3.

В этом исследовании и в более ранних работах мы пе использовали индекс симптомов хронического простатита (NIH Chronic Prostatitis Symptom Index). Мы, также, не проводили оценку клинической и бактериологической эффективности лечения через 6 месяцев после окончания терапии [13].

Мы надеемся, что результаты этого исследования помогут врачам выбрать правильную противомикробную терапию инфекции предстательной железы, вызванной С. trachomatis.

ЛИТЕРАТУРА

1. Meares Е.М., Stamey T.A. Bacteriologic localization patterns in bacterial prostatitis and urethritis. Invest. Urol. 1968;5:492-518.

2. European Association of Urology. Guidelines on urinary and male genital tract infections. Drukkerij Gelderland bV, Amhem, The Netherlands 200: 49-56.

3. Weidner W., DiemerTh., Huwe P., et a1. The role of Chlamidia trachomaits in prostatits. Int. J. Antimicrob. Agents. 2002; 19:471-4.

4. Skerk V., Schonwald S., Krten I., et al. Etiology of chronic prostatitis. Int. J. Antimicrob. Agents. 2002; 19: 471-4.

5. Quinn T.C., Gaydos C, Shepard M., et al. Epidemiologic and microbiologic correlates of Chlamydia trachomatis infection in sexual partnerships. JAMA 1996;376:1737-42.

6. SkerkV., Krhea I., Schonwid S., etal. The role of unusual pathogen in prostatitis syndrome. Int. J. Antimicrob. Agents. In press.

7. Workshop Committee of the National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK). Proceedings of the Chronic Prostatitis Workshop, Bethesda, MD, December 7-8, 1995.

8. PechereJ.C. (ed.). Intracellular bacterial Infections. Cambridge: Medical Publications 1996: 59-64.

9. Me Millan A., Ballard R.C. Non-specific genital tract infection and chlamydial infection, including lymphogranuloma venereum. In: McMillan A., Young H., Ogilvic M.M., Scott GR. (ed.). Clinical practice in sexually transmissible infections. Saunders 2002: 281-312.

10. SkerkV., Schonwald S., Krhen I., et al. Azithromycin in the treatment of chronic prostatitis caused by Chlamydia trachomatis. J. Chemother. 2001; 13: 664-5.

11. Skerk V., Schonwald S., Krhen I., et al. Comparative analysis of azithromycin and clarithromycin efficacy and tolerability in the treatment of chronic prostatitis caused by Chlamydia trachomatis. Chemother 2002; 14: 384-9.

12. Skert V., Schonwald S., Krhen I., et al. Comparative analysis of azithromycin and ciprofloxacin in the treatment of chronic prostatitis caused by Chlamydia trachomatis. Int. J. Antimicrob. Agent. 2003; 21: 457-62.

13. Litwin M.S., McNaughton-Collins M., Fowler H.J., et al. The NIH chronic prostatitis symptom index (NIH-CPSI): development and validation of a new outcome measure. J. Urol. 1999: 162-75.

University Hospital for Infectious Diseases, 'Dr. Fran Mihaljevic, Zagreb, Croatia
Clinical Hospital Centre Rebro, Zagreb, Croatia
Medical faculty, University of Zagreb, Croatia
Croatian National Institute of Public Health, Zagreb, Croatia

Дата публикации: 2005-06-11 (2511 Прочитано)