Отсутствие симптомов поражения нижних отделов мочевыводящих путей может быть характерным как для доброкачественной гиперплазии простаты
(ДГПЖ), так и для инфравезикальной обструкции, поэтому адекватная клиническая оценка пациента требует всестороннего анализа.

Введение

Обследование начинают с тщательного сбора анамнеза, а также с оценки симптомов по одной из шкал, например IPSS. Проводится полное физи-кальное обследование, включающее пальцевое ректальное исследование. При необходимости, для исключения злокачественного процесса, проводят определение специфического антигена простаты (PSA) в крови и трансректальное ультразвуковое исследование. Точное определение степени инфравезикальной обструкции основано на рациональном применении уродина-мических исследований, включая измерение скорости мочеиспускания и определение объема остаточной мочи ультразвуковым методом. По показаниям, например при сомнительной скорости мочеиспускания или увеличенном объеме остаточной мочи (что может свидетельствовать о снижении функции детрузора), или при наличии отягощенного анамнеза (молодой возраст, неврологические заболевания, неудачное оперативное вмешательство), проводится исследование "давление-поток". Ретроспективные исследования, проведенные в нашей клинике [2], показали что только у 61% пациентов с симптомами поражения нижних отделов мочевыводящих путей, связанных с патологией предстательной железы, наблюдалась инфравезикальная обструкция; у большинства пациентов исследовались скорость мочеотделения и объем остаточной мочи, и лишь у 22% было проведено исследование "давление-поток".

Известно, что уродинамическое исследование "давление-поток" не является идеальным методом для прогнозирования исхода лечения [3], тем не менее было показано, что проведение этого исследования до операции позволило снизить долю неудачных исходов трансуретральной резекции предстательной железы (ТУРП) с 28 до 12% [4]. Недавно выполненные исследования свидетельствуют, что у пациентов с доказанным обструктивным поражением результаты оперативного лечения лучше, нежели в группе пациентов без обструктивного компонента [3,5].

Возможные пути лечения

Исход ДГПЖ без лечения не обязательно негативен. Isaacs проанализировал данные литературы и показал, что у 16% пациентов с ДГПЖ без лечения через 2,6-5 лет не отмечалось прогрессирования течения болезни, а 38% отметили улучшение своего состояния [6]. Таким образом, у пациентов с маловыраженными и умеренными симптомами выжидательная тактика и наблюдение являются оправданными. Вероятность прогрессирования заболевания у этих пациентов не определена, однако полученные данные свидетельствуют о том, что скорость прогрессирования чрезвычайно мала [7]. Таким пациентам целесообразно рекомендовать проходить периодическое обследование для контроля за течением заболевания.

ТУРП предстательной железы является традиционным методом лечения ДГПЖ, однако она является относительно дорогостоящим вмешательством, несущим определенный операционный риск, особенно в группе пациентов пожилого возраста. Нет сомнений, что далеко не все пациенты с ДГПЖ нуждаются в ТУРП, а существующие методы лечения позволяют до оперативного вмешательства улучшить состояние тем пациентам, которым операция показана. Несмотря на то, что лекарственная терапия уступает по эффективности лечения ТУРП [8], многие пациенты из предложенных методов лечения выбирают консервативный. Kaplan и соавт. в группе из 174 пациентов, ранее не получавших лечения по поводу ДГПЖ, показали, что большинство из них (в том числе пациенты с эпизодами острой задержки мочи) предпочло менее агрессивные методы лечения, чем ТУРП, и более агрессивные, чем простое наблюдение (в том числе пациенты с маловыраженными симптомами). Через 1 год 85% пациентов было удовлетворено результатами выбранного ими метода лечения [9]. Исследование, проведенное недавно в США, свидетельствует, что среди пациентов с ДГПЖ увеличивается доля находящихся под наблюдением и уменьшается доля перенесших оперативное вмешательство [10].

Таким образом, в последние годы как пациенты, так и хирурги проявляют большой интерес к поиску новых нехирургических альтернативных методов лечения ДГПЖ. Данный обзор касается вопросов лекарственной терапии, особое внимание уделено селективным антагонистам СХ-адренорецепторов.

Возможности лекарственной терапии

Инфравезикальная обструкция при ДГПЖ обусловлена статическим фактором, связанным с механическим давлением увеличенной в объеме предстательной железы, и переменным динамическим фактором, проявляющимся нарушением нервной регуляции гладкомышечных элементов предстательной железы. Таким образом, лекарственная терапия может быть направлена на уменьшение объема предстательной железы в результате гормонального воздействия, а также на расслабление гладкой мускулатуры предстательной железы путем блокирования симпатической иннервации. Для лекарственной терапии ДГПЖ используют три группы препаратов: препараты растительного происхождения, гормонально активные средства и блокаторы а-адренорецепторов.

Препараты растительного происхождения

Группа препаратов растительного происхождения включает в себя несколько веществ с различными механизмами действия. До последнего времени значение этих препаратов оспаривалось [И]. Природа многих активных веществ и механизмы действия остаются невыясненными, что затрудняет регистрацию этих препаратов в различных странах. В литературе отсутствуют какие-либо данные о слепых контролируемых клинических испытаниях препаратов растительного происхождения. Тем не менее в недавно проведенном исследовании с участием 200 пациентов подтвержден положительный эффект Р-ситостерола, который по сравнению с плацебо вызывал значительное, на 5,3 балла, уменьшение показателя шкалы IPSS и увеличение скорости мочеиспускания на 5,3 мл/сек [12]. Было бы интересно найти подтверждение этих результатов в работах других исследователей. В другом исследовании проведено сравнение альфузозина и экстракта Serenoa repens и показано значительное уменьшение симптомов и увеличение скорости мочеотделения под влиянием альфузозина. Однако продолжительность исследования составляла всего 3 недели, а количество пациентов было небольшим (32 и 31 в 2 группах) [13]. В большом сравнительном исследовании с участием 1098 пациентов показана одинаковая эффективность пермиксона (320 мг) и финастерида (5 мг), при этом пермиксон не оказывал видимого влияния на андроген-зависимые показатели [14]. Эти многообещающие данные, однако, должны быть подтверждены слепыми контролируемыми клиническими испытаниями, прежде чем препараты могут быть рекомендованы для широкой клинической практики.

Гормонально активные препараты

К сожалению, многие препараты, воздействующие на нейроэндокрин-ную ось, включая агонисты АГРГ, эстрогены, прогестины и антиандроге-ны, вызывают побочные эффекты медикаментозной кастрации, такие как потерю либидо и импотенцию, что ограничивает применение этих средств при ДГПЖ. Ингибиторы ароматазы до настоящего времени в клинике не проявили полностью своих теоретических свойств [15]. Финастерид [16] показал свою достаточную эффективность и, оказывая преимущественно местное действие на фермент 5а-редуктазу в пределах предстательной железы, вызывал меньше побочных эффектов. Финастерид снижает концентрацию PSA в крови вдвое, и об этом следует помнить при обследовании пациентов, когда уменьшение уровня PSA может затруднить диагностику рака предстательной железы [17].

Эффективность финастерида при ДГПЖ была первоначально изучена в двух двойных слепых плацебо контролируемых клинических испытаниях второй фазы [18]. По данным магнитно-резонансного исследования, финастерид вызывает значительное в сравнении с плацебо уменьшение периуре-трального отдела предстательной железы относительно общего объема железы [19]. В Северной Америке [20], других странах [21], в Скандинавии [22] и Канаде [23] проведены крупные двойные слепые плацебо контролируемые клинические испытания третьей фазы, где финастерид назначался в дозе 5 мг/сут. В этих исследованиях лечение финастеридом в течение 12 месяцев привело к уменьшению объема предстательной железы на 20-30% и поддержанию этого объема при длительном последующем наблюдении. Среднее увеличение максимальной скорости мочеиспускания в североамериканских исследованиях составило 1,6 мл/сек (плацебо - 0,2 мл/сек) [20], в международных исследованиях - 1,3 мл/сек (плацебо - 0,4 мл/сек) [21], в Скандинавии - 1,5 мл/сек (плацебо - 0,3 мл/сек) [22], в Канаде -1,4 мл/сек (плацебо - 0,3 мл/сек) [23]. Оценка по шкале выраженности симптомов, проведенная в двух последних исследованиях, улучшилась после лечения на 14,9% и 17% соответственно по сравнению с 1,5% и 4,2% для плацебо [22,23]. По данным этих больших исследований третьей фазы, частота случаев прекращения приема препарата вследствие развития побочных эффектов была примерно одинаковой для финастерида и плацебо. Для финастерида характерна более высокая по сравнению с плацебо частота побочных эффектов, связанных с нарушением сексуальной функции, таких как снижение либидо, нарушения эякуляции и эрекции.

По данным скандинавских исследований продолжительностью 2 года, финастерид уменьшает степень задержки мочи [22]. Недавно полученные данные 4-х летних исследований подтверждают эту тенденцию (J. McConnel, личное сообщение), а последующий анализ индивидуальных карт 4222 пациентов, участвовавших в трех клинических испытаниях, показал, что частота операции простатэктомии (4,2% против 6,5%) и симптомов задержки мочи (1,1% против 2,7%) у пациентов, получавших лечение, была ниже, чем в группе плацебо [24]. Подобные открытые исследования являются ценным источником сведений о клинической безопасности препарата, однако в отношении эффективности данные могут быть условными, так как они отражают состояние пациентов, «ответивших» на лечение, тогда как «не ответившие» должны были быть естественным образом исключены при селекции. Более того, абсолютное число пациентов, получивших пользу от лечения в масштабах популяции относительно невелико, так как большинство мужчин с симптомами задержки мочи никогда не обращалось к урологу. Подсчитано, что для национальной службы здравоохранения стоимость лечения этих пациентов финастеридом в течение 2 лет составила бы 1,6 миллионов фунтов стерлингов, тогда как стоимость 82 хирургических вмешательств (равноценная потребность исследования) составила бы менее 200000 фунтов стерлингов [25].

Недавно проведенные исследования показали, что финастерид не превосходит по эффективности ни теразозин, ни плацебо [26]. Исследователи сравнивали теразозин в дозе 10 мг и финастерид в дозе 5 мг и пришли к выводу, что финастерид по эффективности в отношении уменьшения симптомов и увеличения скорости мочеиспускания равен плацебо. Отмечено, что "в группе пациентов с ДГПЖ теразозин оказывал положительный эффект, в то время как финастерид был неэффективен, а комбинация финастерида и теразозина была не более эффективной, чем теразозин в отдельности" [26]. По данным мета-анализа Boyle и соавт. [27], финастерид более эффективен у пациентов с большим объемом предстательной железы. По-видимому, это может быть объяснением недостаточной эффективности финастерида в некоторых исследованиях с участием пациентов с небольшим объемом предстательной железы. Пороговый объем, по мнению авторов, составляет 40 мл и включает примерно половину всех пациентов, получающих лечение. Сообщается, что при лечении финастеридом среднее увеличение скорости мочеиспускания у пациентов с объемом предстательной железы менее 20 мл составило 0,89 мл/сек (95% CI- от 0,05 до 1,83), а у пациентов с объемом предстательной железы, превышающим 60 мл, - 1,84 мл/сек (95% CI- от 1,37 до 2,30). Данные о средней пиковой скорости мочеиспускания в группах пациентов с различным объемом предстательной железы до лечения не представлены, и лучшие результаты у пациентов с большим объемом предстательной железы могут быть связаны с различной пиковой скоростью мочеотделения в группах до лечения. Для подтверждения этих предположений целесообразно проведение дальнейших исследований.

Финастерид обладает многими необходимыми свойствами, чтобы быть рекомендованным к применению, например он безопасен и хорошо переносится. Однако у многих пациентов максимальный терапевтический эффект достигается лишь через 6-9 месяцев применения, не следует также забывать о том, что препарат снижает уровень PSA в крови. Кроме того, возможность побочных эффектов, связанных с нарушением сексуальной функции хотя и невелика, но способна напугать некоторых пациентов. Актуальной проблемой, которую предстоит решить в будущем, является разработка новых лекарственных средств, обладающих особым сродством к 5а—редуктазе.

Альфа-адренергическая блокада

Физиологические исследования

В 1931 Learmonth показал, что при стимуляции пресакрального нерва человека отмечаются сокращения гладкомышечных элементов предстательной железы [28]. В последние годы важная роль симпатической нервной системы в двигательной регуляции мышечных элементов предстательной железы подтверждена в исследованиях in vivo [29,30]. Эти исследования позволили оценить клиническое значение фармакологической блокады двигательных симпатических нервных окончаний предстательной железы и обосновали использование Р-блокаторов в лечении ДГПЖ. Степень ДГПЖ может достаточно быстро изменяться в зависимости от уровня симпатической иннервации железы.

Фармакологические исследования

Хотя первые исследования in vitro показали, что капсула предстательной железы имеет развитую парасимпатическую иннервацию и в ответ на холинергическую стимуляцию реагирует сокращением [31,32], дальнейшие исследования не подтвердили большого значения парасимпатической нервной двигательной регуляции предстательной железы [33,34]. 20 лет назад Caine и соавт., используя в фармакологических исследованиях in vitro изометрические участки предстательной железы, впервые показали функциональное преобладание а-адренорецепторов в мышечном компоненте предстательной железы [31]. По данным ауторадиографии, в предстательной железе соотношение Ctl— адренорецепторов к сх2-адренорецепторам составляет 3,9:1, при этом а2-адренорецепторы локализуются преимущественно в эпителии и кровеносных сосудах [32]. Эти данные подтверждены другими исследователями; в недавно проведенном исследовании показано, что до 98% а 1-адренорецепторов определяются в строме предстательной железы [33]. Отмечена высокая плотность а 1-адренорецепторов в предстательной железе и основании мочевого пузыря по сравнению с их низкой плотностью в теле мочевого пузыря. Предполагалось, что при обструкции наблюдается гиперактивация а 1-адренорецепторов [34], однако недавние работы в этой области не смогли подтвердить этого [35].

Таким образом, можно заключить, что двигательная регуляция предстательной железы осуществляется посредством otl—адренорецепторов, которые локализуются преимущественно в стромальном компоненте предстательной железы. Исследования последних лет позволили научно обосновать применение антагонистов а 1-адренорецепторов у некоторых пациентов с ДГПЖ.

Комбинированная блокада α1/а2- адренорецепторов

Клиническое применение адреноблокаторов в урологической практике началось с использования комбинированного антагониста α1/а2-адреноре-цепторов феноксибензамина, вызывающего, по данным большинства клинических исследований [36-40] за исключением некоторых [41], значи-

ТАБЛИЦΑ1

Классификация подтипов cxl-адренорецепторов, основанная на лиганд-связывании, фармакологических и клонированных подтипах (по Ford и соавт. [45]) и включающая современную терминологию [46]

тельное улучшение мочеиспускания и уменьшение клинических симптомов. Побочные эффекты, встречающиеся у 30% пациентов, а также подтвержденные специальными исследованиями на бактериях и культурах клеток мышей мутагенные свойства препарата, несмотря на его очевидную эффективность, явились препятствием для широкого использования феноксибензами-на при ДГПЖ. Побочные эффекты препарата связывают с блокадой пре-синаптических а2-адренорецепторов, которые, по-видимому, через механизм отрицательной обратной связи регулируют высвобождение норадрена-лина в пресинаптических нервных окончаниях, поэтому при фармакологической блокаде а2-адренорецепторов уровень свободного норадреналина возрастает.

Селективная блокада и.1-адренореи₁епторов

Празозин является антигипертензивным средством, одним из побочных эффектов которого может быть недержание мочи [42]. Случайные наблюдения позволили установить лечебное действие препарата на нижние отделы мочевыводящих путей. С пониманием важной роли α1-адренорецепто-ров, опосредующих влияние симпатической нервной системы на нормальную и измененную предстательную железу, большое внимание было обращено к селективным антагонистам α1-адренорецепторов (празозин) [43], а также к проблеме уменьшения частоты побочных эффектов при их использовании.

Селективная блокада подтипов α1—адренорецепторов Вскоре после разделения cd — адренорецепторов на две подгруппы: cd и 0с2, стало очевидным, что популяция ocl—адренорецепторов также не является однородной [44]. Выделение подтипов α1-адренорецепторов, а также то, что эти подтипы имеют различную локализацию в организме человека, позволило сформировать теоретическую базу для разработки специфических антагонистов ocl—адренорецепторов, которые оказывали бы положительное действие на предстательную железу, не вызывая нежелательных эффектов со стороны периферических сосудов и не проникая через гемато-энцефалический барьер. В результате стало бы возможным снижение частоты побочных реакций и/или увеличение дозы препарата с целью повышения эффективности. В настоящее время установлено, что существуют по крайней мере три подтипа α1—адренорецепторов: А, В и D [45,46].

ТАБЛИЦА 2

Блокаторы α1-выраженности

адренорецепторов (альфузозин, теразозин, доксазозин и тамсулозин) и их влияние на показатели шкал симптомов; баллы, /о

НС - недостоверные данные

м/в (альфузозин) — лекарственная форма с медленным высвобождением вещества (5 мг два раза в день)

[75,76,83,84] шкала Боярского ( 9 симптомов оцениваются от 0 до 3 баллов, максимальное значение — 27 баллов)

[74,77,26,85] шкала американской урологической ассоциации (AUA) (7 симптомов оцениваются от 0 до 5 баллов, максимальное значение — 35 баллов)

[72,76,78] - данные за период 6 мес.

[73] — данные за период 3 недели

[26,77,85] данные за период 1 год

[82] данные за период 1 мес.

[72,73] измененная шкала Боярского (7 симптомов оцениваются от 0 до 3 баллов, максимальное значение — 21 балл)

[80] измененная шкала Боярского (9 симптомов, значение от 7 до 39 баллов)

[79] измененная шкала AUA (6 симптомов оцениваются от 0 до 5 баллов, максимальное значение - 30 баллов)

[82] измененная шкала Боярского (8 симптомов оцениваются от 0 до 5 баллов, максимальное значение 40 баллов)

[81] 100-балльная шкала

[81,84] исследования с мета-анализом

Локализация определенных подтипов О.1 -адренорецепторов в предстательной железе человека

Работы по выделению подтипов ос 1 — адренорецепторов в предстательной железе проводились в течение ряда лет. Первые исследования показали, что подтипами а 1-адренорецепторов в предстательной железе могут быть α1B [47] и α1A/B-адренорецепторы [48]. Позже были опубликованы другие работы по выделению подтипов a 1-адренорецепторов [49-53]. Большинство исследователей пришли к выводу, что основной подтип α1-адренорецепторов сходен с клонированным подтипом α1A (ранее назывался cxlC) [54-56]. Эти данные подтверждены исследованиями по клонированию и определению фармакологических свойств трех подтипов α1— адренорецепторов тканей человека [57-59] и представлены в классификации, предложенной Ford и соавт. [45]. Представляет интерес исследование экспрессии информационной РНК (и-РНК) трех клонированных подтипов α1-адренорецепторов в предстательной железе человека [60]; было показано, что основным подтипом α1—адренорецепторов является α1A, представленный 70% и-РНК; методом in situ гибридизации показана преимущественная локализация этого подтипа рецепторов в строме предстательной железы. Эти данные были подтверждены другими исследователями [61].

Первоначально ученые предполагали, что в предстательной железе и периферических кровеносных сосудах возможно преобладание различных подтипов a 1-адренорецепторов [47,62,63]. Действительно, было показано, что основным подтипом α1—адренорецепторов во внутренней подвздошной артерии является α1B [63], однако следует понимать, что подтипы рецепторов распределены в тканях мозаично и плотность того или иного подтипа рецепторов в ткани не всегда отражает его функциональную активность.

Недавно полученные данные позволили предположить, что, помимо этих подтипов с высоким сродством к празозину, возможно, существуют и другие подтипы, обладающие слабым сродством к нему [64,65]. Получены некоторые данные, подтверждающие существование подтипов со слабым сродством [66]. Подтипы со слабым сродством к празозину не были клонированы, и предполагается, что они не могут быть кодированы новым собственным геном α1—адренорецепторов, а являются лишь особой формой a 1—адренорецепторов [67]. Существуют также определенные доказательства того, что некоторые препараты из группы селективных блокаторов α1A-адренорецепторов (например, RS 17053), не блокируют α1-onocpe-дованное сокращение гладкой мускулатуры нижних отделов мочевыводя-щих путей [65]. Показано, что новый селективный антагонист α1A-адрено-рецепторов SB 216469 обладает более слабым сродством к тканям предстательной железы, чем к обычным α1-адренорецепторам в культуре клеток или в живых экспериментальных моделях у крыс. Возможно, что функциональные α1— адренорецепторы в предстательной железе человека имеют свойства, несколько отличные от всех фармакологически изученных в настоящее время a 1-адренорецепторов [68]. Другие данные свидетельствуют, что большое значение имеют не только α1L-адренорецепторы, но и отношение этого подтипа к α1d-адренорецепторам, которые демонстрируют in vivo большую селективность по отношению к нижним отделам мочевыво-дящих путей, нежели к кровеносным сосудам [69]. Окончательные выводы могут быть сделаны после проведения дополнительных исследований. Настоящая классификация включает лишь подтипы a 1—адренорецепторов с высоким сродством к празозину (таблица 1).

Различия в терминологии представляют в основном научный интерес и имеют значение при разработке новых лекарственных средств. С клинической точки зрения большой интерес представляет вопрос: имеются ли различия между популяцией a 1-адренорецепторов в предстательной железе и сосудистой системе и возможна ли разработка эффективных и безопасных специфических селективных антагонистов α1—адренорецепторов с учетом этих различий.

Что такое уроселективность и существует ли она?

Термин "уроселективность" не имеет четкого определения. В настоящее время наиболее распространенной считают классификацию, предложенную на 3-м Международном совещании по ДГПЖ [70] и подчеркивающую важность выделения фармакологической, физиологической и клинической уроселективности с учетом особенностей разработки новых лекарственных средств с такими фармакокинетическими свойствами, которые обеспечат их наилучшие клинические свойства при назначении, метаболизме и экскреции.

Фармакологическая уроселективность

Исходя из того, что основным подтипом и-РНК a 1-адренорецепторов, выявляемым в предстательной железе, является α1a, считается, что α1A-адренорецепторы играют важную функциональную роль, тогда как потенциальное значение других подтипов a 1-адренорецепторов, в том числе α1L-адренорецепторов, еще не определено. Кроме того, не следует забывать об α1-адренорецепторах, локализованных вне предстательной железы: в спинном мозге и эфферентных нервных путях, также способных оказывать влияние на общее состояние уродинамики.

Физиологическая уроселективность

Этот тип уроселективности основан в основном на животных моделях, которые имеют значительные различия, связанные с видом животного и условиями эксперимента. Поэтому неудивительно, что данные исследователей об альфузозине различны в зависимости от того, было ли выполнено исследование на собаках [69] или на крысах [71]. Следует с осторожностью использовать эту информацию в клинической практике.

Фармакокинетика

В современной литературе блокаде α1—адренорецепторов при ДГПЖ и вопросам фармакокинетики препаратов уделяется мало внимания. Очевидно, что изменение таких свойств препарата, как способ введения, степень всасывания, метаболизм и выведение, может приводить к изменению режима дозирования (частота дозирования), лекарственных взаимодействий и побочных эффектов.

Клиническая уроселективность

Клиническая уроселективность имеет особенное значение для практикующего врача. Существуют некоторые различия между препаратами, клиническая значимость которых может быть установлена только после проведения равноценных сравнительных исследований, сопоставляющих эффективность, безопасность и побочные эффекты, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. Учитывая возможные ошибки, связанные с различиями в протоколах и методах этих исследований, следует уделять большое внимание современной литературе по этому вопросу.

Результаты клинических испытаний

Эффективность селективных блокаторов a 1—адренорецепторов при небольшой частоте побочных эффектов подтверждена большинством исследователей. Все современные классические α1— блокаторы обладают сходными фармакологическими свойствами, эффективностью и безопасностью, повышают на 20-30% максимальную скорость мочеиспускания и приводят к значительному уменьшению симптомов. Проведены плацебо контролируемые исследования селективных антагонистов a 1-адренорецепторов, альфу -зозина, доксазозина, празозина, тамсулозина и теразозина (таблица 2-4) [72-88].

Побочные эффекты a 1-блокаторов, полученные в серии плацебо контролируемых исследований, перечислены в таблице 5 [72-91]. Селективные антагонисты α1—адренорецепторов вызывают побочные эффекты чаще, чем плацебо. Побочные эффекты обычно не выражены и не требуют прекращения приема препарата. Среди побочных эффектов к наиболее частым относятся головная боль, головокружения, слабость, сонливость; посту-ральная гипотензия обычно слабо выражена. Для количественной характеристики побочных эффектов необходимо проведение рандомизированных плацебо контролируемых исследований с большим количеством пациентов.

Показано, что, несмотря на сходную фармакологическую характеристику между альфузозином и теразозином или доксазозином, имеются различия, отражающие природу уроселективности. Хотя имеется прямая связь между побочными реакциями, эффективностью лечения и дозой препарата, на сегодняшний день многие механизмы, лежащие в основе этой взаимосвязи, остаются неизученными. Предполагается, что побочное действие препарата обусловлено непосредственной блокадой периферических α1-адрено-рецепторов, например в сосудах, и/или, для препаратов, проникающих через гематоэнцефалический барьер, прямым воздействием на центральную нервную систему. Проведены два плацебо контролируемых европейских исследования, в которых 588 пациентов наблюдались в течение 1 месяца, 390 пациентов - в течение 3 месяцев; около половины из них получало альфузо-зин с замедленным высвобождением вещества в дозе 5 мг два раза в день [92], и частота случаев головокружения, постуральных симптомов/обмороков и бессимптомной ортостатической гипотензии (падение артериального давления на 20 и более мм рт.ст.) для альфузозина и плацебо была примерно одинаковой (2,1% : 1,3%; 0,7% : 0% и 7% : 4% соответственно). Случаи прекращения приема препарата вследствие побочных эффектов в группе альфузозина встречались реже, чем в группе плацебо (3,4% : 5,7% соответственно). Для снижения частоты побочных эффектов применялись различные режимы дозирования, изменение концентрации препарата, назначение препаратов перед сном (для препаратов с длительным периодом полувыведения, например доксазозин и теразозин). Предполагается, что альфузозин накапливается в предстательной железе, где его концентрация выше, чем в крови, поэтому проявления системных побочных эффектов минимальны [93]. Но это остается привлекательной гипотезой, требующей научного подтверждения.

Селективные антагонисты CxlA подтипа адренорецепторов

Первым антагонистом α1-адренорецепторов, обладающим некоторой селективностью к ctlA-адренорецепторам (по старой терминологии ctlC), был тамсулозин (YM-617), метоксибензенесульфонамид [94-101]. Он имеет большее сродство к α1A-адренорецепторам, чем к α1B-адренорецеп-торам [94,95], а селективность по отношению к клонированным подтипам определяется порядком α1a > α1d> α1b. Сродство препарата к подтипу α1b было значительно более слабым, чем к остальным подтипам [96-101]. Сродство тамсулозина к α1a-адренорецепторам в 13-38 раз выше, чем к cdb-адренорецепторам [96,98,100,101]. Кроме того, тамсулозин показал в 12 раз более высокое сродство к α1-адренорецепторам предстательной железы, чем к α1-адренорецепторам аорты [102]. Другие применяемые в клинике антагонисты О.1—адренорецепторов не обладают селективным действием в отношении подтипов a 1—адренорецепторов [94,96-98,100,101]. Хотя с позиций фармакологии селективность тамсулозина весьма умеренна, но все же она имеет значение для определения клинической уроселективности препарата.

В недавнем плацебо контролируемом исследовании на 8 здоровых добровольцах проведено сравнение эффекта однократной дозы 0,2 мг тамсулозина и 1 мг доксазозина в отношении уменьшения вазоконстрикции, вызываемой Холодовым раздражением или введением фенилэфрина [103]. По-видимому, доксазозин обладает более выраженным сосудорасширяющим действием, чем плацебо и тамсулозин, сравнимый с плацебо по выраженности сосудорасширяющего действия. Отчасти это можно объяснить селективностью тамсулозина в отношении α1A-адренорецепторов. Тамсулозин обладает длительным периодом полувыведения (10 часов у здоровых добровольцев, 13 часов у пациентов пожилого возраста с ДГПЖ) и при ДГПЖ может назначаться один раз в сутки [104]. Клиническая эффективность и безопасность тамсулозина была изучена в мультицентровых рандомизированных плацебо контролируемых исследованиях в Японии [88], Европе [82-84,105,106] и в США [85].

ТАБЛИЦА 3

Блокаторы α1-адренорецепторов (альфузозин, теразозин, доксазозин и тамсулозин) и их влияние на максимальную скорость мочеиспускания, Qmax, мл/сек и %

м/в (альфузозин) — лекарственная форма с медленным высвобождением вещества.

[72,76,78] - данные за период 6 мес.

[73] — данные за период 3 недели

[26,77,85] данные за период 1 год

[86] данные за период 2 мес.

[82,88] данные за период 1 мес.

в остальных случаях — данные за период 3 мес.

[81,84] исследования с мета-анализом

Два европейских исследования имели одинаковые критерии включения и исключения, дизайн исследования и критерии оценки, что позволяет провести комбинированный анализ этих исследований (включающих 193 пациента в группе плацебо и 382 пациента - в группе тамсулозина) [84], Увеличение пиковой скорости мочеиспускания было более значительным в группе тамсулозина (1,6 мл/с - 16%), чем в группе плацебо (0,6 мл/с - 6%). Тамсулозин также повышал среднюю скорость мочеиспускания в большей степени, чем плацебо (p=0.005). Показатель шкалы Боярского в группе тамсулозина был значительно ниже, чем в группе плацебо (3,3 балла - 35% и 2,4 балла - 26% соответственно). Кроме того, тамсулозин значительно улучшал показатели выраженности симптомов обструкции и раздражения. Тамсулозин обладает хорошей переносимостью: побочные эффекты отмечены у 36% пациентов в группе тамсулозина и у 32% пациентов - в группе плацебо (p=0.290). Побочные эффекты, связанные с приемом препарата, отмечены у 13% пациентов в группе тамсулозина и у 12% пациентов - в группе плацебо (p=0,802). Наиболее частыми побочными эффектами были эякуляторные нарушения (4,5% в группе тамсулозина и 1% в группе плацебо), головокружения (3,4% и 3,1%) и инфекционные осложнения (3,1% и 1%). Лишь нарушения эякуляции встречались в группе тамсулозина значительно чаще, чем в группе плацебо (p=0.045). В группе тамсулозина 4,5% пациентов прекратили прием препарата в связи с побочными эффектами, в группе плацебо - 3,6%.

Частота отдельных побочных эффектов, связанных главным образом, с блокадой Ctl-адренорецепторов, была сравнима в двух группах; головокружения (3,4% и 3,1%), головная боль (2,1% и 2,1%), тахикардия/сердцебиения (1,3% и 1,6%) слабость (1,0% и 1,0%), сонливость (0,3% и 1,0%), заложенность носа/ринит (0,3% и 0,5%), постуральная гипотензия (0% и 0,5%), обморок (0,3% и 0,5%). Тамсулозин и плацебо изменяли артериальное давление в положении лежа соответственно на -3,1/-1,6 мм рт.ст. и -3,5/- 0,9 мм рт.ст, в вертикальном положении соответственно на -3,3/-2,5 мм рт.ст. и -1,7/- 0,4 мм рт.ст. Изменения артериального давления были сравнимы в двух группах за исключением диастолического артериального давления в вертикальном положении. Однако снижение давления было столь незначительным (—2,5 мм рт.ст.), что не имело большого клинического значения. Показано, что тамсулозин достаточно безопасен как в группе относительно молодых пациентов (<65 лет), так и для пациентов старшего возраста (> 65 лет) [105].

Плацебо контролируемые исследования III фазы, в ходе которых 355 пациентов с симптоматической ДГПЖ получали 0,4 мг тамсулозина до 60 недель (279 пациентов, 79%, получали препарат до 1 года) с последующим наблюдением, продемонстрировали достаточную безопасность и эффективность тамсулозина при длительном применении [106]. Сходные данные получены в США [85]. В 40-недельное продленное двойное слепое исследование было включено 418 пациентов (55% из 756 пациентов, завершивших 13-не-дельные плацебо контролируемые испытания III фазы тамсулозина в однократной суточной дозе 0,4 и 0,8 мг). В продленном исследовании пациенты получали тот же препарат, что и в предварительном исследовании. Тамсулозин был более эффективен, чем плацебо, при наблюдении в течение одного года. При использовании тамсулозина отмечено уменьшение симптомов по шкале IPSS на 48% при дозе 0,4 мг/сут и на 49% - при дозе 0,8 мг/сут, в группе плацебо - на 34%. Пиковая скорость мочеиспускания повысилась на 1,7 мл/с при дозе 0,4 мг/сут и 2,1 мл/с - при дозе 0,8 мг/сут, в группе плацебо - на 0,4 мл/сек. Величина ответа по шкале IPSS (при среднем уменьшении общего показателя IPSS на 25%), составила 59%, 81% и 78% для плацебо, 0,4 и 0,8мг тамсулозина соответственно. Профиль безопасности тамсулозина не изменялся в течение всего периода наблюдения.

Лекарственные взаимодействия

Лекарственные взаимодействия представляют большой интерес, особенно при лечении пациентов пожилого возраста. Тамсулозин не вызывал клинически значимого снижения артериального давления в ходе исследования лекарственных взаимодействий у пациентов с артериальной гипертензи-ей, контролируемой нифедипином [107], эналаприлом [108] или одним из этих препаратов в сочетании с атенололом [109]. Ранее получены данные, свидетельствующие о том, что некоторые другие антагонисты α1-адрено-рецепторов, особенно обладающие антигипертензивным действием, в значительной мере взаимодействуют с другими антигипертензивными препаратами, например, антагонистами кальция, что приводит к повышению частоты побочных эффектов.

Обобщения и выводы по сравнительной оценке антагонистов cxl—адренорецепторов

Выбор пациента; антагонисты α1-адренорецепторов или ингибиторы 5а-редуктазы

Антагонисты α1-адренорецепторов эффективны не у всех пациентов с ДГПЖ; наибольший эффект может быть достигнут у пациентов с преобладанием симпатической иннервации в гладкомышечных элементах стромы предстательной железы. К сожалению, биопсия является единственным методом, позволяющим оценить соотношение стромы и эпителия и таким образом прогнозировать эффективность применения блокаторов a 1-адренорецепторов у пациента. Кроме того, интерпретация биопсий нередко затруднена ввиду гетерогенности структуры предстательной железы. По данным исследования Veterans Administration Cooperative [26], блокаторы α1— адренорецепторов более эффективны, чем ингибиторы 5сх-редуктазы. При нерезко выраженной обструкции, отсутствии показаний к срочному хирургическому вмешательству и осложнений, целесообразно начинать эмпирическую терапию именно с блокаторов α1-адренорецепторов, учитывая быстроту наступления эффекта. Антагонисты α1-адренорецепторов воздействуют на стромальный компонент предстательной железы с быстрым наступлением эффекта, а ингибиторы 5сс—редуктазы оказывают медленное гормональное влияние, уменьшая долю эпителиального компонента, поэтому эти препараты могут быть использованы в комбинированном лечении с целью получения синергического эффекта. Недавно были опубликованы результаты первого исследования [26], которое продемонстрировало, что комбинация финастерида и антагониста α1-адренорецепторов теразозина, не была более эффективной, нежели применение одного α1-адреноблока-тора. Однако окончательный вывод о целесообразности одновременного использования этих препаратов для лечения ДГПЖ можно сделать только после проведения качественных плацебо контролируемых комбинированных исследований с применением финастерида и других антагонистов α1-адренорецепторов.

Терапевтическая эффективность

Степень уменьшения выраженности симптомов можно оценивать по-разному. Шкала Боярского и шкала IPSS, количественно отражающие частоту и выраженность симптомов, являются наиболее рациональными методами оценки терапевтической эффективности. Шкала IPSS рекомендована ВОЗ. Антагонисты α1—адренорецепторов по эффективности обычно превосходят плацебо.

Как показано в таблицах 2-4, терапевтическая эффективность современных антагонистов α1-адренорецепторов примерно одинакова. Большинством исследователей получены данные о том, что антагонисты α1—адренорецепторов повышают пиковую и среднюю скорость мочеиспускания, однако эти данные не всегда статистически достоверны и в некоторых случаях весьма умеренны в абсолютных числах. Данные о скорости мочеиспускания в группах плацебо часто противоречивы, в то время как для группы антагонистов α1-адренорецепторов, как правило, характерно увеличение пиковой скорости мочеиспускания на 20-30%. Обычно высокий индекс шкалы симптомов и низкая скорость мочеиспускания свидетельствуют о более тяжелом состоянии пациента, что при формальном подходе может привести к получению данных о большей эффективности препарата в тяжелых случаях.

Сведения об уродинамических исследованиях (давление-поток) нечасто встречаются в литературе, а их интерпретация достаточно сложна в свете динамического восстановления равновесия отношения давление-поток, которое наблюдается в течение длительного периода после устранения ин-фравезикальной обструкции. Изменение давления при использовании блокаторов α1—адренорецепторов либо отсутствует, либо характерно для активной составляющей и позволяет предположить, что блокаторы α1-адренорецепторов вызывают как увеличение потока мочи, так и снижение давления в мочевом пузыре, уменьшая степень функциональной обструкции.

Титрование дозы препарата остается предметом дискуссии. Для таких препаратов, как теразозин и доксазозин, важно достижение эффективности, максимально возможной при наименьшей частоте побочных эффектов. Предполагалось, что увеличение дозы приводит к повышению эффективности лечения, однако анализ современных литературных данных оставляет этот вопрос открытым (таблицы 2-4), и, кроме того, увеличение дозы, как правило, приводит к повышению частоты побочных эффектов.

Терапевтическое применение и безопасность

Антагонисты α1—адренорецепторов следует различать по способности вызывать побочные эффекты. Эффекты, связанные с расширением сосудов

и высвобождением норадреналина, например головокружение, постураль-ная гипотензия, тахикардия, являются наиболее вероятными при использовании блокаторов α1 — адренорецепторов. Применение селективных α1—ад-ренорецепторов позволяет уменьшить степень блокирования пресинаптиче-ских а2-адренорецепторов, регулирующих высвобождение норадреналина. Это теоретическое преимущество подтверждается более низкой частотой побочных эффектов селективных cxl—адренорецепторов по сравнению с неселективными блокаторами α1/а2-адренорецепторов (феноксибензамин). Избирательное блокирование α1 — адренорецепторов, локализованных в предстательной железе и мочевыводящих путях (α1А|Ь-адренорецепторы), препаратами с более высокой селективностью привело бы к дальнейшему уменьшению частоты и выраженности побочных эффектов.

Кроме селективности, существующие препараты из группы антагонистов α1-адренорецепторов могут быть разделены по своим фармакокинети-ческим свойствам, и эти различия следует учитывать при подборе оптимального лечения. Доксазозин, теразозин и тамсулозин могут быть назначены один раз в день. Селективные антагонисты α1-адренорецепторов, особенно альфузозин и тамсулозин, обладают хорошей переносимостью, которую, однако, следует соотносить с эффективностью. Так, частота побочных эффектов при использовании тамсулозина в дозе 0,4 мг/сут и альфузозина с медленным высвобождением вещества в дозе 5 мг/сут близка к частоте в группе плацебо.

ТАБЛИЦА 4

Блокаторы ocl-адренорецепторов (альфузозин, теразозин, доксазозин и тамсулозин) и их влияние на среднюю скорость мочеиспускания, Qcp,