Подробная характеристика медикаментозных средств, используемых для консервативной терапии ДГПЖ, взаимосвязь гипотензивной терапии с лечением антагонистами альфа-адренорецепторов у больных с ДГПЖ и симптоматикой нижних мочевых путей.

Диуретики

Введение

Диуретики используются для лечения гипертензии уже более 30 лет, и сегодня они продолжают оставаться одними из наиболее часто выписываемых антигипертензивных препаратов во всем мире. Диуретики - это недорогие, хорошо переносимые больными препараты, которые являются высоко эффективным средством снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, что было доказано в целом ряде широкомасштабных исследований [1,2]. Отрицательным качеством диуретиков, о котором много говорили с момента появления более новых классов антигипертензивных агентов, таких как ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента (АПФ) и блокаторы кальциевых каналов (БКК), являются их нежелательные метаболические эффекты: нарушение электролитного обмена, снижение толерантности к глюкозе и изменение липидного профиля. Эти нежелательные метаболические эффекты, как полагают, дают возможность объяснить, почему уменьшение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний при лечении диуретиками не так значительно, как это предполагалось эпидемиологическими исследованиями. Основываясь на месте их приложения в неф-роне диуретики, можно подразделить на тиазиды, петлевые и калийсберегающие (таблица 1).

ТАБЛИЦА 1

Классификация, длительность действия, дневная доза и частота дозировки диуретиков, обычно применяемых при артериальной гипертензии

Механизм действия

Антигипертензивный эффект диуретиков - это следствие уменьшения количества натрия и объема. Натриурез и диурез, а также сопутствующее им уменьшение объема жидкости после приема диуретиков приводит к уменьшению объема плазмы и минутного объема сердца [3]. При продолжительном приеме диуретиков объем плазмы и минутный объем сердца имеют тенденцию к возвращению на прежний уровень, на котором они находились до лечения. При этом снижение артериального давления является в основном результатом уменьшения системного сосудистого сопротивления.

Клиническое применение

Прежде чем при лечении тиазидами достигается положительный антигипертензивный эффект, обычно проходит несколько недель. Иногда требуется и большее количество времени. Поэтому необходимо проводить подбор дозы не ранее, чем через 2-4 недели после начала лечения. Кривая реакции на дозировку, выражающейся в снижении артериального давления, противоположна кривой метаболических побочных эффектов диуретиков [4]. Таким образом, использование высоких дозировок диуретиков не вызывает оптимизма (таблица 1).

Оказывается, диуретики особенно эффективны в подгруппах пациентов с низкой активностью ренина плазмы [5]. Возможно, это связано со слабым противодействием антигипертензивной реакции натриуретиков системы ре-нин-ангиотензин-альдостерона в этих подгруппах. Чернокожие, пожилые и тучные пациенты с гипертензией обычно имеют пониженный уровень активности ренина плазмы, а артериальное давление в этих подгруппах пациентов обычно хорошо реагирует на лечение диуретиками. В этих группах, вероятно, следует рассматривать диуретики в качестве препаратов первой линии выбора.

Предосторожность и противопоказания

Диуретики противопоказаны пациентам с подагрическим артритом в анамнезе. Вследствие вызванного диуретиками уменьшения объема, увеличивается тубулярная реабсорбция мочевой кислоты почками, что ведет к увеличению концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови [6]. У пациентов с нарушенной толератностью к глюкозе, тиазидные и петлевые диуретики могут откровенно способствовать развитию сахарного диабета, а у пациентов, уже больных сахарным диабетом, может отмечаться дальнейший рост уровня сахара в крови [7-9]. Калийсберегающие диуретики не следует сочетать с ингибиторами АПФ в связи с опасностью развития тяжелой гиперкалиемии.

ТАБЛИЦА 2

Эффект, оказываемый блокаторами кальциевых каналов на сердечно-сосудистую систему

Нежелательные побочные эффекты

При терапии диуретиками нежелательные метаболические побочные эффекты являются гораздо более ощутимыми, нежели субъективные побочные эффекты. К этим эффектам относится гипокалиемия, гапомагнийемия, гиперурике-мия, нарушение переносимости глюкозы, гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия.

Тиазидные и петлевые диуретики увеличивают доставку натрия в дис-тальные канальцы, что способствует замене калия натрием и вызывает увеличение потери калия почками и гипокалиемию. Вторичный гиперальдосте-ронизм, связанный с вызываемым диуретиками уменьшением объема, может усиливать гипокалиемию. Гипокалиемия тесно связана с желудочковой аритмией и остановкой сердца [10,11]. Результаты последних исследований с детальным рассмотрением клинических случаев, позволяют предположить, что диуретики, возможно, увеличивают вероятность внезапной смерти пациента с гипертензией [12-14]. У здоровых во всех других отношениях людей умеренная гипокалиемия не нуждается в коррекции, но у людей пожилого возраста и пациентов с ишемической болезнью сердца или у пациентов, принимающих дигоксин, необходимо восстановить пониженный уровень калия. Для восстановления уровня калия лучше применять калий-себергающие диуретики, а не добавки калия.

Концентрация общего уровня холестерина, холестерола низкой плотности и триглицеридов увеличивается примерно на 5% при короткосрочном приеме тиазидных диуретиков, при этом концентрация холестерола липо-протеина высокой плотности [HDL] остается неизменной [15,16]. Такой нежелательный эффект на липиды сыворотки крови зависит от дозы и имеет тенденцию к возрастанию во время долгосрочной терапии, когда средний уровень роста общего холестерина находится в пределах всего 2%.

Блокаторы кальциевых каналов

Введение

Антигипертензивный эффект БКК верапамила был обнаружен в 1962 году [17], но потребовалось около 20 лет, прежде чем БКК стали применяться при лечении гипертензии. Сегодня в связи с их эффективностью, предсказуемыми побочными эффектами и отсутствием нежелательных метаболических эффектов БКК все чаще применяются как препараты первого выбора при лечении гипертензии.

Классификация

Химически БКК образуют гетерогенный класс агентов, которые, основываясь на их структуре, можно подразделить на бензотиазепины (прототип - дилтиазем), фенилалкиламины (прототип - верапамил), дигидропири-дины (прототип - нифедипин) и недавно выпущенный бензимидазолил-за-мещающий дериват тетралина - мибефрадил [18].

Как показано в таблице 2, гемодинамический эффект БКК в большей степени объясняется наличием или отсутствием сосудистой избирательности. Некоторые из более новых БКК дигидропиридинов, таких как амлоди-пин, фелодипин, израдипин, лацидипин и никардипин, вызывают лишь незначительное снижение или даже отсутствие влияния на сократимость миокарда.

Механизм действия

БКК уменьшают медленный приток внеклеточного кальция сквозь клеточные мембраны через кальциевые каналы L-типа [19]. Соответственно снижается цитозольная концентрация свободного кальция, что в свою очередь ведет к уменьшению тонуса гладкомышечных элемонтов сосудов. Падение артериального давления, вызываемое этими агентами, таким образом, связано с падением системной сосудистой резистентности [20]. Позднее появившиеся БКК дигидропиридины обладают медленным началом и большей продолжительностью действия, что связано либо с присущими им фармакологическими свойствами (например, амлодипин и лацидипин), либо с особенностями лекарственной формы (например, медленно освобождающиеся или осмотически освобождающиеся дериваты нифедипина). Негативный хронотропный эффект верапамила и дилтиазема предотвращает вазо-дилаторную реакцию, связанную с повышением частоты сердечных сокращений. Интересным аспектом антагонистов кальция является то, что эти агенты в отличие от прямо действующих вазодилаторов не вызывают задержки натрия и жидкости, хотя, согласно литературным данным, диуретическая и натриуретическая реакции характерны для целого ряда БКК [21-23].

ТАБЛИЦА 3

Классификация, дневная доза и интервалы дозировки блокаторов кальциевых каналов

ТАБЛИЦА 4

Классификация, путь вывода, длительность действия, дневная доза и частота приема ингибиторов АПФ

Клиническое применение

БКК снижают артериальное давление практически при всех формах ги-пертензии при использовании их отдельно или в комбинации с другими классами антигипертензивных средств. Величина дневной дозы и частота приема различных БКК представлены в таблице 3. В отличие от диуретиков или бета-блокаторов антагонисты кальция не оказывают отрицательного воздействия на уровень липидов сыворотки крови или метаболизм карбо-гидратов. В связи с их относительной сосудистой избирательностью именно дериваты дигидропиридина, а не верапамил или дилтиазем являются предпочтительными агентами для долгосрочного лечения гипертензии. Понижающий артериальное давление эффект БКК, по-видимому, одинаков как у более молодых, так и у пожилых пациентов [24]. В одном из недавних исследований [25] также сообщалось о положительном эффекте аналога дигидропиридина нитрендипина, оказываемом на уровень смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в случае наличия изолированной систолической гипертензии.

Предосторожность и противопоказания

Из-за их отрицательных ионотропных свойств верапамил и дилтиазем противопоказаны пациентам с сердечной недостаточностью. Они также противопоказаны пациентам с атриовентикулярным блоком второй или третей степени или sick-sinus синдромом. Комбинация бета-блокаторов с вера-памилом или дилтиаземом повышает риск развития сердечной недостаточности и остановки сердца, поэтому если нет острой необходимости, такого комбинированного лечения следует избегать [26]. Верапамил повышает концентрацию дигоксина в сыворотке крови почти на 70%. Таким образом, доза последнего должна быть уменьшена, если два препарата принимаются одновременно. Точно так же клиренс кинидина и циклоспорина значительно сокращается в присутствии верапамила, что делает необходимым дозировать один препарат в зависимости от другого при комбинированном лечении.

Нежелательные побочные эффекты

Побочные эффекты, связанные с вазодилатацией, такие как головокружение, головная боль, приливы крови и учащенное сердцебиение, являются известными побочными эффектами дериватов дигидропиридина короткого действия, однако они проявляются достаточно редко при применении медленно или длительно действующих препаратов. Отеки голеней часто появляются при применении агентов дигидропиридинового типа и вызваны селективной дилатацией артериол, при которой повышается гидростатическое давление в капиллярах и происходит местная экстарвазация жидкости [27]. Гиперплазия десен наблюдалась при использовании большинства БКК дигидропиридинов [28]. Частым побочным явлением при применении верапамила является констипация.

Ингибиторы ангиотензин-преобразующего фермента.

Введение.

Эффективные при пероральном приеме ингибиторы АПФ были впервые введены в клиническую практику в 1977 году [29]. Сначала они предназначались для использования для лечения тяжелых, резистентных к другим видам терапии форм гипертензии, однако в связи с оказываемыми ими благоприятными гемодинамическими и биохимическими эффектами, а также отличной субъективной переносимостью, ингибиторы АПФ сегодня часто используются как агенты первого выбора для лечения гипертензии. Кроме того, ингибиторы АПФ занимают далеко не последнее место в лечении сердечной недостаточности и диабетической нефропатии.

Классификация.

Ингибиторы АПФ связаны с активной частью АПФ-цинкметалло-пептидазы. В соответствии с лигандом ингибитора АПФ, который связывает ион цинка, ингибиторы АПФ можно разделить на АПФ-ингибиторы карбоксила, сульфидрила и фосфорила. Как показано в таблице 4, большинство применяемых сегодня в клинической практике ингибиторов АПФ имеют лиганд карбоксила. Почти все ингибитороы АПФ являются сложными эфирами исходного "препарата-прародителя" с улучшенной абсорбцией в желудочно-кишечном тракте.

ТАБЛИЦА 5

Фармакокинетика антагонистов рецептора ангиотензина у человека

Механизм действия.

В основе снижения артериального давления ингибиторами АПФ лежит предотвращение преобразования ангиотензина I в ангиотензин II, происходящее при помощи АПФ. Ангиотензин II является биологически активным конечным продуктом системы ренин - ангиотензин. Кроме прямого вазо-прессорного эффекта, ангиотензин стимулирует освобождение альдостерона надпочечниками и норадреналина в симпатических нервных волокнах [30].

Киназа II, которая является катализатором разрушения брадикинина, является тем же самым ферментом, что и АПФ. Соответственно назначение ингибитора АПФ сопровождается аккумуляцией вазоактивного пептида брадикинина. Экспериментальные исследования с селективным антагонистом рецептора брадикинина подтверждают, что аккумуляция брадикинина на фоне приема ингибитора АПФ может служить добавочным фактором, влияющим на снижение артериального давления [31].

Клиническое применение.

Ингибиторы АПФ могут быть использованы в качестве начальной монотерапии при лечении пациентов с умеренной и средней степенью гипер-тензии. Чернокожие пациенты с гипертензий, у которых обычно наблюдается объемозависимая форма гипертензий с пониженным содержанием ренина, хуже реагируют на ингибиторы АПФ, чем пациенты с белым цветом кожи [32]. Ранее БКК или диуретикам, а не ингибиторам АПФ, отдавали предпочтение в качестве первичной терапии. Способность ингибиторов АПФ понижать кровяное давление почти всегда значительно увеличивалась, если дополнительно применялись диуретики. И, хотя более пожилые пациенты чаще всего имеют форму гипертензий с пониженным уровнем ренина, способность ингибиторов АПФ понижать кровяное давление остается одинаковой как у более молодых, так и у пожилых пациентов [33].

Следует осторожно относиться к применению ингибиторов АПФ у пациентов с реноваскулярной гипертензией. При этой форме заболевания поддержание и сохранность механизма гломерулярной фильтрации (GFR) пораженной почки может находиться в значительной зависимости от уровня ангиотензина II. Ингибирование АПФ в этой ситуации может в некоторых случаях привести к необратимой потере функции пораженной почки [34, 35].

Ингибиторы АПФ предпочтительно использовать у пациентов с гипертензией, осложненной сахарным диабетом, в том числе с сопутствующей нефропатией [36]. Может быть, именно из-за способности понижать внтригломеруларное давление, ингибиторы АПФ, как оказалось, препятствуют ухудшению функции почек при этой форме заболевания [37]. За исключением фозиноприла, все другие ингибиторы АПФ, которые сегодня применяются в клинической практике удаляются из организма через почки.

Предосторожности и противопоказания

Тяжелые формы гипотензии относятся к опасным осложнениям терапии ингибиторами АПФ. Гипотензия может особенно часто возникать у пациентов с сердечной недостаточностью, с тяжелыми формами гипертензий и высокой активностью ренина плазмы, а также у пациентов, которые находятся на лечении диуретиками [38-40]. Чтобы избежать вызываемой применением ингибиторов АПФ гипотензии, следует отказаться от диуретиков или, как в случае с сердечной недостаточностью, дозу следует существенно уменьшить за несколько дней до начала приема ингибиторов АПФ. Прием ингибиторов АПФ должен быть начат с очень малой дозы (например 6,25 мг капторила). При этом следует обратить особое внимание на реакцию артериального давления на прием первой дозы, особенно в течение нескольких первых часов. Чтобы предотвратить развитие гиперкалиемии, не следует сочетать лечение ингибиторами АПФ с калийсберегающими диуретиками. Как уже упоминалось, функция почек может быть нарушена после применения ингибиторов АПФ у пациентов с заболеванием почечной артерии. При наличии этого состояния лучше всего избегать применения ингибиторов АПФ либо применять их, строго контролируя функцию почек. Ингибиторы АПФ противопоказаны во время беременности [41].

Побочные эффекты

Наиболее частым побочным эффектом ингибиторов АПФ является сухой кашель, который, по сообщениям, возникает в 5 - 20% случаев [42]. Ангиоэдема - редкое, потенциально угрожающее жизни осложнение, которое возникает примерно у 0,1% пациентов. Нарушения вкусовых ощущений иногда возникают при применении капторила, а также группы сульфидрила [43].

Антагонисты рецепторов ангиотензина

Введение

Создание непептидных антагонистов рецепторов ангиотензина - новое ; направление в развитии препаратов, действующих в ренин-ангиотензиновой системе (таблица 5).

Имеющиеся на сегодняшний день блокаторы ангиотензиновых рецепторов являются селективными антагонистами рецептора ангиотензина типа 1 (ATI). Исследования антагонистов рецептора ATI привело к открытию того факта, что ангиотензин II, активный конечный продукт системы ренин-ангиотензин, связывается по меньшей мере, с двумя различными мембранными рецепторами, которые различают как тип-1 и тип-2 (ATI и АТ2) [44]. Все хорошо известные физиологические эффекты ангиотензина II та- кие как вазоконстрикция, стимуляция альдостерона и гомеостаз натрия и | воды, вероятно, регулируются посредством стимуляции рецептора ATI. Функция рецептора АТ2 на сегодняшний день остается неясной.

Механизм действия

Антагонисты ATI-рецептора противодействуют ангиотензину II на уровне рецептора ATI, предотвращая таким образом проявление хорошо известных свойств ангиотензина II. Как мы могли это видеть и в случае с ингибиторами АПФ, прерывание системы ренин-ангитензин путем блокады рецептора ATI ведет к повышению количества ренина в связи с устранением механизма обратной связи ингибирующего влияния ангиотензина II на синтез и освобождение ренина из юкстагломерулярных клеток почки. Такой подъем ренина сопровождается одновременным повышением уровней как ангиотензина I, так и ангиотензина II [45, 46]. Клиническое применение

Сравнение понижающих кровяное давление свойств лозартана и эна-, прила с использованием амбулаторного мониторинга артериального давления и стандартной ртутной сфигмоманометрии показало, что доза лозартана 50 мг один раз в день эквивалентна дозе энаприла 20 мг один раз в день [47,48]. Зависимость кровяного давления от ренина определяет его реакцию на антагонисты рецептора ATI [46]. Таким образом, следует ожидать, | что, подобно ингибиторам АПФ, антагонисты рецептора ATI в принципе окажутся более эффективными у белокожих, чем у чернокожих пациентов с гипертензией. Точно так же сопутствующее назначение диуретиков при лечении антагонистами рецептора ATI обычно будет усиливать их способ-: ность к понижению кровяного давления [49].

Возможность лозартана и других антагонистов рецептора ATI понижать артериальное давление не связана с рефлекторной тахикардией, задержкой жидкости или натрия, а также постуральной гипотензией. Антагонисты рецептора ATI нейтральны по отношению к липидам, поэтому их можно безопасно принимать пациентам с гипертензией, осложненной хроническими обструктивными заболеваниями легких, астмой, заболеваниями периферических сосудов, сахарным диабетом и депрессией.

Противопоказания и предосторожности

Опубликованы данные, полученные при проведении доклинических то- ксикологических исследований лозартана, указывающие на его токсическое I действие на эмбрион, в связи с чем высказано мнение о возможных негативных побочных эффектах ингибиторов АПФ в период беременности [50] и нежелательности приема антагонистов рецептора АТ2 беременными женщинами. Точно так же, как и в связи с риском потери функции почки из-за : применения ингибиторов АПФ, пациентам с заболеванием почечной арте-1 рии не следует принимать антагонисты рецептора АТ2, если нет возможности постоянно контролировать функцию почек.

Побочные эффекты

Сегодня считается, что лозартан, как и более новые антагонисты ангиотензина, легко переносится, а наиболее частым побочным эффектом является головокружение [51]. В отличие от ингибиторов АПФ лечение лозар-таном не сопровождается учащением кашля [52]. Блокаторы бета-адренорецепторов

Введение

Бета-адренергические блокирующие агенты, чаще называемые бета-блокаторами, были разработаны для уменьшения потребности миокарда в кислороде. Таким образом, от их применения особенно выигрывают пациенты с ишемической болезнью сердца. Сообщения о том, что бета-блокатор пронеталол обладает способностью к понижению кровяного давления, впер-J вые появились в 1964 году [53]. В том же году был описан и антигипертен-j зивный эффект пропранолола [54]. С этого времени бета-блокаторы заня-i ли важное место в лечении гипертензий, а их эффективность и безопасность I были доказаны многочисленными исследованиями.

ТАБЛИЦА 6

Характерные свойства, дневная доза и частота дозировок α1-селективных, неселективных и неселективных + а-селективных бета-блокаторов

ССА - собственная симпатикомиметическая активность

Классификация

Все бета-блокаторы сходны тем, что они препятствуют катехоламинам оказывать влияние на бета-адренэргические рецепторы. Независимо от этого некоторые препараты обладают дополнительными фармакологическими особенностями, из которых наиболее клинически значимыми являются бетα1-селективность, симпатикомиметическая активность (СМА) или частичная агонистическая активность. Бета-блокаторы с частичной агони-стической активностью являются менее кардиодепрессивными, чем те бета-блокаторы, у которых данное свойство отсутствует [55-57]. Дальнейшее подразделение бета-блокаторов, связанное с клинической практикой, осуществляется по степени липофильности. Липофильные бета-блокаторы более активно метаболизируются в печени, чем более гидрофильные. Биологическая активность липофильных бета-блокаторов обычно ниже при перо-ральном приеме, нежели при внутривенном введении (эффект первого пасса). То же относится и к периоду их полураспада. Кроме того, липофильные агенты проникают через гемато-энцефалический барьер, что может вызывать специфические побочные эффекты, такие как беспокойный сон и ночные кошмары. Наконец, некоторые препараты, кроме блокирования бета-адренергических рецепторов, также в состоянии вызывать блокаду альфα1-адренергетических рецепторов. Лабеталол и карведилол являются примером агентов с комбинированным альфа- и бета-адренергическим блокирующим действием (таблица 6).

Принцип действия

Точный механизм, при помощи которого бета-блокаторы понижают кровяное давление, до конца не ясен. После приема бета-блокатора частота сердечных сокращений и минутный сердечный выброс быстро сокращаются. В то же время, артериальное давление остается изначально неизменным в результате компенсаторного увеличения системного сосудистого сопротивления [57,58]. Через несколько часов эта начальная вазоконстрикторная системная реакция начинает убывать, а кровяное давление начинает понижаться с одновременным снижением сосудистого сопротивления. Этот ответ типичен как для бетα1-селективных, так и неселективных бета-блокаторов, для которых нехарактерна СМА. В случае бета-блокатора с относительно высокой степенью СМА начальный спад частоты сердечных сокращений и минутного выброса сердца, а также вазоконстрикторная реакция в том виде, в котором она присутствует у бета-блокаторов, лишенных этого свойства, отсутствуют. Вазодилятация, которая лежит в основе способности бета-блокаторов к понижению артериального давления, тесно связана с ин-гибицией освобождения ренина из почек, снижением центрального симпатического выхода и/или восстановлением артериального барорефлекса, снижением периферического освобождения норадреналина или падением минутного выброса сердца [59,60].

Клиническое применение

Бета-блокаторы эффективно понижают кровяное давление при различных формах гипертензии. Подобно АПФ-ингибиторам бета-блокаторы оказываются более эффективными при формах гипертензии, характеризующихся скорее высоким, чем низким уровнем ренина. Антигипертензивный эффект различных бета-блокаторов оказывается одинаковым независимо от присущей им симпатической активности [59]. Бета-блокаторы с СМА являются не только менее депрессивными, но и меньше взаимодействуют с ли-пидным метаболизмом, чем бета-блокаторы, лишенные этих свойств, что заставляет отдавать предпочтение этим агентам при лечении определенных групп больных гипертензией [61]. Способность бета-блокаторов понижать артериальное давление обычно потенцируется диуретиками. Многие комбинированные препараты с фиксированным содержанием бета-блокатора и диуретика сегодня способны упростить проведение лечения.

Бета-блокаторы составляют логичную комбинацию с вазодилатаорами прямого действия и БКК. дигидропиридинами. Они препятствуют рефлекторному увеличению симпатической активности, вызывая, таким образом, понижение артериального давления, и сводят к минимуму побочные эффекты этих агентов, связанные с вазодилатацией [62,63].

Предосторожности и противопоказания.

Из-за кардиодепрессивного эффекта бета-блокаторы в целом противопоказаны пациентам с тяжелой застойной сердечной недостаточностью. Бета-блокаторы также противопоказаны пациентам с sick-sinus синдромом, а также второй или третьей степенью атриовентикулярной блокады. Бета-блокаторы могут вызывать бронхоспазм у пациентов с астмой, а также ухудшить функцию дыхания у пациентов с хроническим обструктивным заболеванием легких [64]. Хотя это негативное влияние на респираторную функцию более выражено у неселективных, чем у бетα1-селективных агентов, все же, вероятно, следует избегать применения бета-блокаторов у пациентов с обструктивными заболеваниями дыхательных путей.

Бета-блокаторы вызывают повышение триглицеридов и понижение уровня HDL-холестерола сыворотки крови, что лимитирует их использование у пациентов с нарушением липидного обмена. Дислипидимический эффект более выражен у неселективных, чем у бетα1-селективных блокаторов. При этом бета-блокаторы с СМА обычно не вызывают изменений липидного профиля [61].

Побочные эффекты

Большинство из наблюдаемых побочных эффектов, как это явствует из таблицы 7, можно объяснить фармакологическим действием бета-блокаторов. В связи с тем, что липофильные бета-блокаторы проникают в центральную нервную систему, они более способны оказывать влияние на сон и эмоциональное состояние, чем гидрофильные агенты [65]. И лабеталол, и карведилол могут вызывать ортостатическую гипотензию, поскольку они блокируют альфα1-адренергетические рецепторы.

ТАБЛИЦА 7

Побочные эффекты бета-блокаторов

Обусловленные фармакологическим действием:

Гипотензия

Холодные конечности

Брадикардия

Бронхоспазм

Сердечная недостаточность

Чувство усталости

Импотенция

Обусловленные липофильностью:

Тяжелые сновидения и/или ночные кошмары

Бессонница

Состояние депрессии

Агенты, блокирующие альфа-адренергические рецепторы

Введение

Сегодня в клинической практике для лечения хронической гипертензии из альфа-адреноблокаторов используются только селективные антагонисты альфα1-адренорецепторов. Вместе с тем, частота назначения альфα1-блока-торов гораздо ниже, чем диуретиков, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ или БКК. Альфа-адреноблокаторы, которые используются для лечения гипертензии, можно подразделить на неселективные, альфα1-селективные и альфα1-селективные агенты с особыми свойствами. Неселективные агенты, фентоламин и феноксибензамин используются исключительно для медикаментозного лечения феохромоцитом, поэтому в дальнейшем обсуждаться не будут.

Химическая структура селективных альфα1-блокаторов - празозина, теразозина, доксазозина и тримазозина - примерно одинакова. Эти агенты, в основном отличаются по своей фармакокинетике (таблица 8). Кетансерин, кроме того, что он блокирует альфα1-адренергетические рецепторы, также является потенциальным антагонистом серотонинергетических рецепторов подтипа 5НТ2. Наиболее вероятно, что блокада как альфα1-адренергичес-ких, так и 5НТ2 подтипов рецепторов способствует гипотензивному действию этих агентов [66]. Урапидил, помимо того, что он блокирует альфα1-ад-ренергические рецепторы, также стимулирует 5НТ1 А-рецепторы различных областей вентральной поверхности ствола головного мозга [67,68].

Механизм действия

Альфα1 -адреноблокаторы конкурентно вмешиваются в процесс активации постсинаптических альфα1-адренорецепторов высвобождаемыми из нейронов или циркулирующими катехоламинами. В результате катехолами-ны больше не могут проявлять свои сосудосуживающие свойства, что приводит к вазодилатации как артериального, так и венозного циркуляторного русла. При селективной блокаде альфα1-адренорецепторов, пресинаптичес-кие альфа-адренорецепторы, которые почти исключительно относятся к подтипу альфа-2, остаются доступными для активации. Это имеет свои преимущества, поскольку нейронное освобождение норадреналина ингибирует-ся стимуляцией пресинаптических альфа2-адренорецепторов. Соответственно вазодилатация, вызываемая селективными альфα1-адреноблокатора-ми, противоположна таковой, возникающей под действием неселективных агентов, применение которых обычно не сопровождается отчетливым рефлекторным увеличением симпатического тонуса.

Клиническое применение.

Способность альфα1-блокаторов снижать кровяное давление при артериальной гипертензии легкой степени тяжести сравнима с аналогичными свойствами диуретиков, бета-блокаторов, ингибиторов АПФ и БКК. Селективные альфα1-блокаторы не противопоказаны при гиперетензии, связанной с такими заболеваниями, как сахарный диабет, сердечная недостаточность, почечная недостаточность, бронхиальная астма или хроническое обструктивное заболевание легких. В связи с тем, что селективные альфα1-блокаторы демонстрируют тенденцию к снижению общего холестерина, хо-лестерола низкой плотности (LDL) и тригилицеридов, а также увеличению HDL-холестерола, эти препараты могут быть специально показаны пациентам, у которых гипертензия сопровождается дислипидиемией [69-71].

Предосторожности и противопоказания

Различные источники сообщают о постуральной гипотензии как реакции на первую дозу празозина, которая характерна, впрочем, и для всех более новых альфα1-блокаторов. Постуральная гипотензия, связанная с первой дозой, вероятно, обусловлена венодилатацией, наступающей одновременно с расширением артериол. Эффекта первой дозы можно избежать, начав терапию с небольших доз празозина (0,5 мг для объемонасыщенных (volume repleted) субъектов). Особенное внимание следует уделять пациентам пожилого возраста, склонным к гипотензии и аритмии, а также в ситуациях, связанных с тепловым стрессом, гиповолиемией и повышением симпатического тонуса, например при физических нагрузках и сердечной недостаточности.

Побочное действие

Побочные эффекты селективных альфα1-блокаторов напрямую связаны с их способностью понижать кровяное давление. В сообщениях говорится о случаях головокружения, головной боли, ортостатической гипотензии, синкопе и учащенном сердцебиении.

Взаимодействие антагонистов альфа-адренорецепторов с другими антигипертензивными агентами

Введение

Как было описано выше, антагонисты альфа-адренорецепторов являются венозными и артериолярными вазодилаторами. Соответственно они взаимодействуют с механизмами постурального гомеостаза двумя способами, т.е. путем поддержания адекватного венозного возврата для сохранения минутного выброса сердца на необходимом уровне и путем контролирования симпатического рефлекса. Любые условия, при которых эти механизмы вступают в действие, увеличивают вероятность постурального головокружения, ортостатической гипотензии и даже синкопа при лечении гипертензии антагонистами альфα1-адренорецепторов. Можно говорить о следующих факторах, которые потенциально влияют на действие альфα1-адреноблока-торов: (I) понижение циркуляторного объема, как это бывает при лечении диуретиками, диарее, потере солей и воды при тепловом шоке, физической нагрузке, варикозном расширении вен нижних конечностей; (II) чрезмерная венозная и/или артериолярная вазодилатация при тепловом стрессе, физической нагрузке, после приема пищи, когда, возможно, имеет место скопление крови в мезентериальном сосудистом русле, что препятствует адекватному венозному возврату, необходимому для сохранения нормального минутного выброса сердца в положениях лежа на спине или стоя, и комбинированной венозной и артериолярной вазодилатации, вызываемой «смешанными вазодилятаторами», такими как нитраты, ингибиторы АПФ и антагонисты рецепторов ангиотензина; (III) неадекватное возрастание симпатического влияния на сердце и сосуды после постуральной провокации, так же как и при блокаде бета-адренорецепторов сердца у пожилых пациентов, у которых, как известно, уменьшается чувствительность артериальных баро-рецепторов и сердечных бета-рецепторов; (IV) повышение симпатического тонуса, например при физической нагрузке, тепловом стрессе и при застойной сердечной недостаточности.

ТАБЛИЦА 8

Фармакокинетика антагонистов cxl-адренорецепторов

Таким образом, вышесказанное позволяет заключить, что взаимодействия между альфа-адреноблокаторами и другими антигипертензивными агентами могут быть усугублены целым рядом нефармакологических факторов (такими, как физическая нагрузка, тепловой стресс, сердечная недостаточность, диарея и т.д.).

Диуретики

Поскольку лечение гипертензии, особенно на ранних стадиях, связано с контролем объема, венозного возврата и регуляции минутного сердечного выброса, следует обращать особое внимание на пациентов, находящихся на лечении диуретиками, у которых возникает необходимость дополнительного применения второго антигипертензивного агента. В этой ситуации следует начинать с как можно меньшей дозы, которую лучше всего принимать вечером перед сном. У пациентов преклонного возраста, которых часто лечат от гипертензии при помощи диуретиков и которые уже являются склонными к постуральной и постпрандиальной гипотензии, следует избегать назначения гемодинамически активных или вазоактивных альфа-адреноблокаторов.

Блокаторы кальциевых каналов

Антагонисты кальция - это селективные артериальные вазодилататоры, комбинация которых со смешанным вазодилататором, таким как альфа-ад-реноблокатор, вероятно, представляет собой привлекательную и потенциальную возможность для лечения гипертензии. Еще раз подчеркнем, что при назначении геодинамически активного альфа-блокатора пациенту, который уже находится на лечении антагонистами кальция, возможно чрезмерное начальное понижение артериального давления с развитием рефлекторной тахикардии и рефлекторной нейрогуморальной стимуляции. В этом контексте оказывается весьма интересной недавняя дискуссия, посвещенная безопасности блокаторов кальциевых каналов и их влиянию на сердце.

Ингибиторы АПФ

Ингибиторы АПФ являются «смешанными вазодилататорами»; их часто назначают пациентам пожилого возраста, поскольку сегодня они являются краеугольным камнем при лечении застойной сердечной недостаточности - заболевания, при котором альфа-блокаторы оказываются неспособными улучшить показатели продолжительности жизни, хотя и могут оказывать определенный положительный эффект на симптоматику. Если пациент с застойной сердечной недостаточностью получает ингибитор АПФ, то следует избегать его комбинированного применения вместе с вазоактивным аль-фа-блокатором. При лечении гипертензии у пациентов пожилого возраста необходимо, чтобы они находились под постоянным медицинским контролем во избежание чрезмерного падения кровяного давления после начала комбинированного лечения.

Антагонисты рецепторов ангиотензина

На сегодня существует очень мало публикаций по комбинированному лечению гипертензии и сердечной недостаточности с применением этого нового класса препаратов. С теоретических позиций говорится о том, что следует воздерживаться от комбинированного применения ингибиторов АПФ и аль-фа-блокаторов с любым из этих агентов. Пока нет большего опыта мы настоятельно рекомендуем придерживаться этого правила.

Антагонисты бета-адренорецепторов

Комбинированная блокада альфа- и бета-адренорецепторов представляет собой высокоэффективный антигипертензивный подход. Соответственно, когда необходимо быстрое установление контроля над артериальным давлением при острых случаях гипертензии, нередко прибегают к внутривенному введению лабеталола. Однако следствием такого фармакологического подхода к лечению гипертензии стало более частое применение лабеталола перорально, нежели одних только бета-блокаторов, что, как уже упоминалось, сопровождается постуральной гипотензией. Таким образом, следует уделять особое внимание пациентам, которые уже находятся на лечении бета-блокатором по поводу гипертензии и когда геодинамически активный альфа-блокатор добавляется для дальнейшего контроля гипертензии. У пациентов пожилого возраста такой комбинации необходимо по возможности избегать.

Взаимодействие тамсулозина с антигипертензивными агентами

Введение

Тамсулозин - это первый клинически доступный антагонист альфα1А-ад-ренорецепторов, который является селективным для альфα1А~адренорецеп-торов, преимущественно представленных и функционально значимых в простате человека [72,73], и более селективным для альфα1-адренорецепторов предстательной железы, нежели аорты человека [74]. У пациентов с симптомами нижних мочевых путей (LUTS), связанными с наличием инфраве-зикальной обструкции (ВРО), которые также рассматриваются как симптоматическая ДГПЖ, тамсулозин в дозировке 0,4 мг один раз в день является доказанно эффективным средством устранения симптомов и улучшения мочеиспускания. При этом частота возникающих побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как головокружение, орто-статическая гипотензия и синкоп, сравнима с эффектом плацебо [75]. Кроме того, этот препарат не снижает артериальное давление клинически более достоверно чем плацебо, как у нормотензивных, так и у гипертензивных пациентов [75]. В отличие от геодинамически активных антагонистов альфα1-адренорецептора, таких как празозин, теразозин и доксазозин, тамсулозин не показан для лечения гипертензии. Более того, при прямых сравнительных фармакологических исследованиях тамсулозин, как оказалось, обладает меньшей гемодинамической эффективностью, чем другие альфα1-адре-ноблокаторы, такие как доксазозин и теразозин [76,77]. Таким образом, тамсулозин может стать важной терапевтической альтернативой не только у пациентов с LLJTS и нормальным артериальным давлением, но также быть более безопасным при лечении пациентов с LUTS и артериальной ги-пертензией в комбинации с другими антигипертензивными агентами (диуретиками, бета-блокаторами, ингибиторами АПФ и антагонистами кальция) по сравнению с геодинамически активными альфα1-адреноблокаторами.

Взаимодействие тамсулозина с антигипертензивными агентами В ходе трех клинических плацебо-контролируемых исследований тамсулозин назначался одновременно с некоторыми классами антигипертензивных агентов для изучения их фармакодинамического взаимодействия. Исследования проведены: одно - с антагонистом кальция нифедипином, одно -с ингибитором АПФ эналаприлом и одно - с бета-блокатором анетолом [78]. В каждое исследование было включено по 12 пациентов с гипертензи-ей, которую контролировали при помощи одного из этих антигипертензивных агентов в течение не менее 3 месяцев. При этом они были рандомизированы в соотношении 1:2 для проведения 2 недельного лечения плацебо или тамсулозином (0,4 мг в первую неделю и 0,8 мг во вторую неделю), назначаемых один раз в день. У этих пациентов не было выявлено клинически достоверных различий в артериальном давлении и пульсе, также не было отмечено симптомов ортостатической гипотензии во время ортостатического стрессового тестирования [78]. Таким образом, вероятно, следует отдавать предпочтение тамсулозину перед геодинамически активными альфα1-блокаторами при лечении пациентов с LLJTS и артериальной гипертензией, если последняя контролируется при помощи какого-либо антигипертензивного агента. Это, в том числе, относится к наиболее часто назначаемым антигипертензивным препаратам, для которых отсутствие взаимодействия с тамсулозином было подтверждено.

ЛИТЕРАТУРА

1. Medicα1 Research Council Working Party. MRC triα1
of mild hypertension: principα1 results. Lancet 1980: ii: 1261-7

2. Sever P. 1985, the year of hypertension triα1s:
interpreting the results. Trends Pharmacol Sci 1986: 6: 134-9

3. Roos JC, Boer P, Koomans HA, Ceyskens lang=EN-GB>CC. Dorhout Mees Ej. Haemodynamic and hormonα1 changes
during acute and chronic diuretic treatment in essentiα1 hypertension. Eur
J Clin Pharmacol 1981: 19: 107-12

4. Pandit MK, Burke J, Custafson AB, Minocha A, Peiris
AN. Drug-induced disorders of glucose tolerance. Ann Int Med 1993:118: 529-39

5. Niarchos AP, Weinslein DL, Laragh JH. Comparison of
the effects of diuretic therapy and low sodium intake in isolated systolic
hypertension. Am J Med 1984: 77: 1061-8

6. Demartini FE. Wheaten EA, Heα1y LA, Laragh JH.
Effect of chlorothiazide on renα1 excretion of uric acid. Am J Med 1962:
32: 572-6

7. Amery A, Berthaux P. Bulpitt lang=RU>С et α1. Clucose intolerance during
diuretic therapy. Lancet 1978: i: 681-3

8. Murphy MB, Lewis PJ, KohnerE, Schumer B, Dollery CT.
Clucose intolerance in hypertensive patients treated with diuretics; a
fourteen-year follow-up. Lancet 1982- ii-1293-6

9. Curwitz JH, Bohn RL, Clynn RJ, Monane M, Mogan H,
Avorn J. Antihypertensive drug therapy and the initiation of treatment of
diabetes mellitus. Ann Int Med 1992-118: 273-8

10. Hollifield JW. Potassium and magnesium abnormα1ities:
diuretics and arrhythmias in hypertension. Am J Med 1984: 77:28-32

11. Siegel D, Hulley SB, Black DM ct α1. Diuretics,
serum and intracellular electrolyte levels, and ventricular arrhythmias in
hypertensive men. J Am Med Assoc 1992; 267: 1083-9

12. Hoes AW, Crobbee DE, Peet TM, Lubsen J. Do
nonpotassium sparing diuretics increase the risk of sudden cardiac death in
hypertensive patients? Recent evidence. Drugs 1994:47: 711-33

13. Siscovick DS, Raghunathan lang=RU>ТЕ, Psaty BM et α1. Diuretic
therapy for hypertension and the risk on primary cardiac arrest. N EnglJ Med 1994; 330: 1852-7

14. Hoes AW, Crobbee DE, Lubsen J, Man int Veld A], van
der Does E, Hofman A. Diuretic, beta-blockers and the risk for sudden cardiac
death in hypertensive patients. Ann intern Med 1995:123: 481-7

15. Crimm RH Jr, Leon AS, Hunnibghake DB. Effects of
thiazide diuretics on plasma lipids and lipoproteins in mildly hypertensive
patients: a double-blind controlled triα1. Ann Intern Med 1981: 94: 7-11

16. Mclnnes GT Yeo WW, Ramsay LE, Moser M.
Cardiotoxicity and diuretics: much speculation — little
substance. J Hypertension 1992: 10: 317-35

17. Heidland VA, Kl(ltsch K, (bek A. Myogenbedingte
Vasodilatation bei Nierenisch(mie. M(nch Med Wochenschr 1962: 35:1636-7

18. ClozelJP, Osterrieder W, Kleinbloesern CH et α1.
Ro 40-5967: a new nondi-hydropyridine cα1cium antagonist. Cardiovasc Drug
Rev 1991; 9: 4-17

19. Opic LH. Cα1cium channel antagonists part 1.
fundamentα1 properties: mechanisms, classification, sites of action.
Cardiovasc Drugs Ther 1987: 1: 411-30 Wysocki M, Persson B, Bagge U, Andersson
OK. Flow resistance and its components in hypertensive men treated with the cα1cium
antagonist isradipine. Eur J Clin Pharmacol 1992: 43: 463-8

20. Christensen CK, Lederbα1le-Pedersen lang=EN-GB>O, Mikkelsen E. Renα1 effects of acute cα1cium blockade
with nifedipine in hypertensive patients receiving adrenoceptor blocking drugs.
Clin Pharmacol Ther 1982: 32: 572-6

21. Romero J, Raij L, Granger JP, Ruilope LM, Rodicio
JL. Multiple effects of cα1cium entry blockers on renα1 function in
hypertension. Hypertension 1987: 10: 141-50

22. Wetzels JF, Wiltink PC. Hoitsma AJ, Huismans FT,
Koene RA. Diuretic and natriuretic effects of nifedipine in heα1thy
persons. Br J Clin Pharmacol 1988: 25: 547-53

23. Kaplan NM. Criticα1 comment on recent
literature. Age and the response to antihypertensive drugs. Am J Hypertens
1989: 2: 213-5

24. Staessen JA, Fagard R, Thijs L et α1.
Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older
patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997: 350: 757-64

25. Carruthers SG, Freeman DJ, Bailey DC. Synergistic
adverse hemodynamic interaction between orα1 verapamil and propranolol.
Clin Pharmacol Ther 1989: 46: 469-77

26. Custafsson D. Microvascular mechanisms involved in cα1cium
antagonist edema formation. J Cardiovasc Pharmacol 1987:10(Suppl 1): S121-S131

27. Ellis JS, Seymour RA, Monkman SC, Idle JR. Gingivα1
sequestration of nifedipine in nifedipine-induced gingivα1 overgrowth.
Lancet 1992: 339: 1382-3

28. Ondetti MA, Rubin B, Cushman DW. Design of specific
inhibitors of angiotensin converting enzyme: a new class of orα1ly active
antihypertensive agents. Science 1977; 196: 441-4

29. Zimmerman ВС lang=EN-GB>. Sybert EG, Wong PC. Interaction between sympathetic and
renin-angiotensin system, f Hypertens 1984:2: 581-8

30. Bao G, Gohikc P.
Qadri F, Unger T. Chronic kinin receptor blockade attenuates the
antihypertensive effect of ramipril. Hypertension 1992: 20: 74-9

31. Materson Bf, Reda DJ, Cushman WS et α1.
Single-drug therapy for hypertension in men. A comparison of six
antihypertensive agents with placebo. N Engl J Med 1993: 328: 914-21

32. Pannier В lang=EN-GB>, Carabedian VG, Madonna О lang=EN-GB> et α1. Lisinopril versus atenolol: decrease in systolic versus
diatolic blood pressure with converting enzyme inhibition. Cardiovasc Drugs
Ther 1991: 5: 775-82

33. Hricik DE, Browning J, Kopelman R. Goorno WE, Madias NE, Dzau V]. Captopril-induced functionα1 renα1 insufficiency in patients
with bilaterα1 renα1-artery-stenoses or renα1-artery stenosis in
a solitary kidney. N Engl J Med 1983: 308: 373-6

34. Devoy MAB, Tomsom CRV, Edmunds ME, Feehα1ly J,
Wα1ls J. Deterioration in renα1 function associated with angiotensin
converting enzyme inhibitor therapy is not α1ways reversible. J intern Med
1992: 232: 493-8

35. Perry 1], Beevers DG. ACE inhibitors compared with
thiazide diuretics as first-step antihypertensive therapy. Cardiovasc Drugs
Ther 1989: 3: 815-9

36. Lewis EJ, Hunsicker LG, Bain RP, Rohde RD. for the
collaborative Study Group. The effect of angiotensin-converting enzyme
inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med 1993; 329: 1456-62

37. MacFayden RJ, Lees KR, Reid JL. Differences in the
first dose response to ACE inhibition in congestive heart failure lang=EN-GB>— a placebo-controlled study. Br Heart J 1991:69:293-7

38. Webster J. Angiotensin converting enzyme inhibitors
in the clinic: First dose hypotension. J Hypertension 1987: 5: