Украинский урологический портал | Библиотека портала | Доброкачественная гиперплазия простаты | Клініко-економічний аналіз вибору альфа-1 адреноблокатора для лікування синдрому нижніх сечових шляхів при доброякісній гіперплазії передміхурової залози та хронічному простатиті

Материалы Первого Съезда сексологов и андрологов Украины

Лікування симптомів нижніх сечовивідних шляхів (СНСШ), зумовлених доброякісною гіперплазією передміхурової залози (ДГПЗ) та хронічними простатитами (ХП), на сьогоднішній день є значною проблемою. Епідеміологічні дані свідчать про неухильне зростання поширеності ДГПЗ та ХП в популяції, тому медико-соціальна значущість останніх зумовлена значним впливом на якість життя пацієнта та великими витратами на лікування [1-3, 10].

Хоча консервативне лікування ДГПЗ не є настільки ефективним, як ТУРП або простатектомія, привабливими рисами медикаментозного лікування є клінічно значущі результати, які здебільшого не спричиняють серйозних побічних наслідків [4, 5]. Альфа,-адреноблокатори (альфа-1 АБ) є основними засобами доказової медицини в консервативній терапії ДГПЗ. Згідно з міжнародною класифікацією, вони вважаються препаратами першого вибору, оскільки їх безпеку та ефективність доведено численними клінічними дослідженнями [6].

Обструктивні та іритативні симптоми як клінічні прояви ДГПЗ, що виникають внаслідок інфравезикальної обструкції, рідко є загрозливими для життя. Але саме їх наявність є основним чинником, що погіршує стан та якість життя пацієнта, зумовлюючи звертання за медичною допомогою. Беручи до уваги хронічний перебіг захворювання на ДГПЗ, з одного боку, відсутність в Україні страхової медицини та врегульованої системи компенсації платні за лікування хворим на ДГПЗ - з іншого, призначення засобу(ів) для консервативного лікування ДГПЗ має бути виваженим та раціональним.

У спеціалізованих медичних журналах час від часу з'являються статті, присвячені лікуванню СНСШ при ДГПЗ та ХП, але, на жаль, частіше вони пов'язані не з пропозиціями щодо оптимального вирішення проблеми, а з прихованою рекламою чергового медикаментозного засобу. Як правило, ці матеріали містять результати обмежених клінічних випробувань препарату в медичних закладах України. Нерепрезентативність вибірки хворих, відсутність плацебо груп у більшості з них призводять до того, що ці статті сприймаються лише як інформація "до відома".

У таких випадках повинен бути використаний клініко-єкономічний аналіз, основним завданням якого є досягнення необхідного терапевтичного ефекту при мінімальних витратах. Розглянемо застосування цього методу на прикладі вибору оптимального а,-адреноблокатора для лікування СНСШ при ДГПЗ та хронічному простатиті.

При лікуванні СНСШ необхідно враховувати, що:

всі альфа-1-адреноблокатори мають співвідносну клінічну ефективність, яка цілком залежить від дози [5]. Великий обсяг клінічних даних свідчить про безпеку та ефективність 10 мг теразозину, 0,8 мг тамсулозину, 8 мг доксазозину. Ефективність цих дозувань є порівнюваною [8,9];
максимальна клінічна відповідь на лікування альфа-1 АБ спостерігається протягом 2 тижнів лікування, що надає можливість оперативно приймати рішення щодо продовження чи припинення лікування альфа-1 АБ [8|;
для зменшення потенційного ризику ортостатичної гіпотензії селективні альфа-1 АБ (доксазозин, теразозин) вимагають поступового підвищення - титрування дози до встановлення оптимальної терапевтичної дози [5, 6];
вплив альфа-1 АБ на артеріальний тиск пацієнта залежить від його показників до початку лікування [5];
терапія альфа-1 АБ має бути тривалою [7, 9|: при ДГПЗ вони є препаратами для застосування впродовж життя; при не-бактеріальному ХП - прийом у складі комплексного лікування повинен відбуватися протягом 8 тижнів.

Наведена вище інформація дозволяє сформулювати вимоги до препарату вибору лікування СНСШ при ДГПЗ та ХП, а саме:

1. Наявність симптомів подразнення, що впливає на якість життя пацієнта, зумовлює належну ефективність - здатність поліпшувати якість сечовипускання, зменшення кількості нічних пробуджень і, в деяких випадках, сприяння зворотному розвитку хвороби.

2. З метою усунення або зменшення ризику виникнення можливих ускладнень ДГПЗ (гостра затримка сечі) препарат для лікування СНСШ повинен забезпечити, водночас, досягнення швидкого поліпшення стану пацієнта та достатньої тривалості ефекту консервативної терапії.

3. Через тривалий термін прийому препарат повинен бути зручним для застосування (1 таблетка на добу, незалежно від прийому їжі).

4. Препарат не повинен впливати на еректильну та еякуля-торну функції.

5. При тривалому застосуванні пацієнтами літнього віку з супутньою патологією ( IXC , IM , аритмії, гіпертонічна хвороба та гіпертензійний синдром, хронічна патологія дихальної та сечовивідної систем та системи травлення) прийом препарату не повинен призводити до зміни попередньої схеми лікування супутньої патології.

6. Основними користувачами а г адреноблокаторів є пацієнти похилого віку, тому вартість лікування повинна бути найменшою (для зручності розрахунок проводитимемо для добової терапевтичної дози та терапії протягом місяця).

Ефективність та зручність у використанні напряму залежить від фармакокінетичних властивостей альфа-1 АБ [4, 5]. Теразозин та доксазозин є альфа-1 АБ тривалої дії, ефективними та безпечними в лікуванні ДГПЗ. Тамсулозин є простатоселективним щодо альфа-1 -адренорецепторів [1, 8, 9].

При аналізі дослідницької бази даних лікарів загальної практики Великобританії, що містила інформацію про близько 60 000 хворих на ДГПЗ з СНСШ, які знаходилися під спостереженням лікарів, було встановлено, що в тих пацієнтів, які зверталися з приводу СНСШ після 1995 року, найбільшу тривалість збереження ефективності медикаментозної терапії до моменту оперативного втручання або катетеризації забезпечує тамсулозин, потім, у порядку скорочення інтервалу, - теразозин, доксазозин, празозин, індорамін (графік 1).

Теразозин, представлений фармацевтичною компанією "ЕПС" (Угорщина) під торгівельною маркою Сетегис, є високо селективним та найбільш дослідженим альфа-блокатором. На відміну від доксазозину, теразозин, завдяки спеціальній лікарській формі, має високу біодоступність, достатньо тривалий період напіввиведення, швидкий час досягнення максимальної концентрації в плазмі крові. В таблиці 1 наведено параметри фармакокінетики різних альфа-1 АБ

В цілому ряді світових клінічних досліджень вивчались різні сторони клінічного застосування адреноблокаторів при ДГП. Основні побічні ефекти при застосуванні ?1-АБ пов'язані з їх гіпотензивною дією [13]. В таблиці 2 наведено частоту виникнення різнних побічних ефектів а,-адреноблокаторів, зокрема, теразозину, тамсулозину, доксазозину [5, 13-18].

Графік 1. Тривалість ефективності лікування СНСШ (.95% дов. інтервал) [23]

Показник відносного ризику (ВР) - виявлення відносного ризику в оглядових дослідженнях
ВР > 1: підвищений ризик відсутності ефекту лікування порівняно з еталоном (еталон - фінастерид).
ВР < 1: знижений ризик відсутності ефекту лікування порівняно з еталоном

Таблиця 1 Параметри фармакокінетики а,-адреноблокаторів

Діюча речовина	Біодоступність, %	Т _max _(год)	Ефект "першого проходження через печінку"	Необхідність корекції дози у пацієнтів з печинковою недостатністю
Альфузозин	64	9	ні	ні
Доксазозин	62-69	2-3	так	так
Теразозин	90	1-2	ні	ні
Тамсулозин	100	4-6	ні	ні

Дослідження Lepor (1995) довело, що вплив теразозину на артеріальний тиск має клінічне значення лише у тих осіб, які мали підвищені показники AT до початку лікування [4]. За даними численних світових порівняльних досліджень, впродовж тривалої терапії теразозином (понад 6 місяців) не було виявлено жодного значущого випадку зміни в пульсі. Частота гіпоста-тичних колапсів у всіх пацієнтів, котрі приймали теразозин, не перебільшувала 0,5%. При дослідженні на великій кількості пацієнтів теразозин ефективний при середніх та тривалих термінах лікування, при цьому досягнуті показники поліпшення якості життя зберігаються протягом тривалого часу. При цьому побічні явища, пов'язані з призначенням теразозину, були короткочасними та легко зворотними. Теразозину притаманна найменша, порівняно з доксазозином, здатність впливу на артеріальний тиск у нормотензивних (-2/-4 мм рт. ст.) та гіпертен-зивних (-13/-15 мм рт. ст.) пацієнтів. На відміну від інших не-уроселективних альфа-1-АБ (доксазозину, альфузозину), ризик виникнення таких побічних ефектів, як запаморочення, ортоста-тичиа гіпотензія, у теразозину є найменшим [5, 12, 22]. Згідно з інструкцією до застосування теразозину (Сетегису) такий ризик становить 1% від загальної кількості пролікованих пацієнтів.

Доксазозин також є цілком вивченим альфа-1-АБ, що продемонстрував ефективність, безпеку та тривалий терапевтичний ефект при тривалому застосуванні [17, 18]. Дослідження показали, що застосування доксазозину (у 88% хворих доза була титрована до максимальної терапевтичної 8 мг) сприяє значному зменшенню симптоматики, пов'язаної з ДГПЗ, та поліпшенню уродинамічних показників порівняно з плацебо [8]. Побічні явища, основним з яких було запаморочення, відмічено в 15-24% випадків. Доксазозин має досить суттєвий вплив на зміни артеріального тиску у нормотензивних (-12/-5 мм рт. ст.) та гіпертензивних (-17/-18 мм рт. ст.) пацієнтів, порівняно з плацебо (-4/0 мм рт. ст. та -9/-8 мм рт. ст., відповідно) [5].

Тамсулозин є простатоселективним альфа-1-АБ у медикаментозному лікуванні ДГПЗ. Його ефективність при майже відсутності побічних явищ, відсутність необхідності в титруванні дози, відсутність впливу на AT можуть бути віднесені до терапевтичної дози 0,4 мг при співвідносній клінічній ефективності - здатності усунення обох видів СНСШ [12]. Узагальнюючи дані з ефективності, безпеки та комплаєнтності лікування тамсулозином, наведені в численних наукових роботах зарубіжних та українських вчених, можна дійти висновку, що тамсулозин (Омнік) є препаратом першого вибору для купіру-вання гострої затримки сечі, зумовленої як ДГПЗ, так і будь-яким хірургічним втручанням [1, 13].

В таблиці 3 наведено цінові характеристики препаратів групи альфа-1-АБ, які існують на фармацевтичному ринку України. Найбільш поширеними за призначеннями є Омнік, Сетегис, Кардура, Камірен.

Слід окремо звернути увагу на те, що переважна більшість цих альфа-1-АБ зумовлюють одночасний прийом 2 таблеток через відсутність належної рекомендованої дози у вигляді окремої форми випуску. Такі препарати, як Камірен, Магурол, Дженокард, Зоксапрес, мають низьку комплаєнтність лікування СНСШ при їх призначенні в рекомендованих дозах (10 мг до-ксазозину на добу). Тому існує певний ризик недотримання пацієнтами призначеної схеми лікування та досягнення належного клінічного ефекту.

Таблиця 2 Частота виникнення побічних ефектів альфа-1-адреноблокаторів,

Діюча речовина	Запаморочення	Головний біль	Постуральная гіпотензія	Втома	Ретроградна еякуляція
Теразозин	11	10	2	б	0
Тамсулозин	3	2	0	1	7
Доксазозин	15-24	9-12	4-8	8-12	0

Середні оптові ціни на альфа-1 -адреноблокатори*
Таблиця 3

Діюча речовина	Торгова назва	Виробник	Рекомендована доза, мг		Вартість щодоби, грн.	Вартість щомісяця, грн.
Альфузозин	Дальфаз	Sanofi Winthrop Industria	10	7,2		288
Теразозин	Сетегис	EGtS, Hungary	10	2.5		76
Тамсулозин	Омник	Yamanouchi Europe B.V.	0,4	5.0		151
Доксазозин	Кардура	Phizer GmbH, USA	8	7.6		228
	Камірен	KRKA, Slovenia		5.1		152
	Магурол	Medochemie, Cyprus		3.0		90
	Дженокард	Genom, India		3.6		108
	Зоксон	Zentiva, Slovakia		2.9		89
	Доксапрес	Micro Labs, India		2.9		87

* За даними газети "Аптека" (#48(469) від 13.12.04)
Сетегис - єдиний зареєстрований теразозин на ринку України - є альфа-1-АБ європейської якості, найбільш доступним для пацієнтів. Він випускається в чотирьох дозуваннях (1 мг, 2 мг, 5 мг, 10 мг). Таким чином зберігається високий комплаєнс терапії теразозином незалежно від дози: забезпечується зручність індивідуального добору ефективної дози лікарем та підвищується вірогідність її прийому пацієнтом.

Враховуючи необхідність тривалого застосування альфа-1-адреноблокаторів при ДГПЗ, дуже перспективною з наукової точки зору вважається здатність теразозину в низьких дозах (1-2 мг/добу) індукувати апоптоз стромальних та епітеліальних клітин простати, пригнічуючи факторі клітинного росту при тривалому застосуванні (протягом від 6 місяців). При цьому застосування феноксибензаміну, діючого інгібітора АР, не анулює ефекту активації апоптозу теразозином проти раку ПЗ людини або гладком'язових клітин. Таким чином, стимуляція апоптозу клітин ПЗ низькими дозами теразозину не залежить від його альфа-1-блокуючої властивості [21].

ВИСНОВКИ

1. Для успішного консервативного лікування альфа-1-АБ СНСШ підхід лікаря до вибору того чи іншого засобу повинен бути суворо індивідуальним, при цьому слід ретельно враховувати всі "за" та "проти".

2. За допомогою клініко-економічного аналізу можна вибрати з багатьох препаратів саме той, який дозволяє отримати необхідний терапевтичний ефект з найменшими витратами.

3. Оскільки у більшості пацієнтів показанням до початку лікування є, насамперед, погіршення якості життя, менша ризикованість та краща переносимість консервативного лікування набувають вирішального значення у виборі тактики лікування СНСШ.

4. Оптимальним препаратом вибору за критерієм якість/ефект/ціна з наявних на ринку альфа-1-адреноблокаторів для медикаментозної терапії СНСШ при ДГПЗ та ХП є теразозин (Сетегис). Його доцільно рекомендувати при закупівлі препаратів для бюджетних установ, включення до раціональних схем терапії для страхової системи тощо.

ЛІТЕРАТУРА

1. Пасєчніков СП., Бухалов Ю.В. Обґрунтування вибору а1 -адреноблокатора для купірування гострої затримки сечі. Здоровье мужчины 2004; 3 (10): 158-160.
2. Горпинченко И.И., Гурженко Ю.Н. Препарат Сетегис в комплексной терапии хронического просгатата, осложненного нарушениями мочеиспускания. Здоровье мужчины 2004; 3 (10): 47-52.
3. Гориловский Л.М. Эпидемиология и факторы риска развитая ДГПЖ. В: Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Лопаткин НА. (ред.). М; 1997:10-18.
4. Lepor Н. Alpha blockade for the treatment of BPH . Urol. Clin. North. Am. 1995a; 22:375-386.
5. Chappie C.R. Selective alfa-adrenoreceptor antagonists in Benign Prostatic Hyperplasia: rationale and clinical experience. Eur. Urol. 1996; 29:129-44.
6. Barry M.J., Roehrbom C.G. Benign prostatic hyperplasia. In: Clinical Evidence, Issue 5. BMJ 2001 June.
7. Guideline on BPH. European Association of Urologists. 2001.
8. Возианов С.А., Гжегоцкий М.Р., Шуляк O . B . и др. Предстательная железа и ее доброкачественная гиперплазия. Л ; 2004.
9. Lepor Н ., Shapiro Е , Gup D.I., Baumann М . Characterization of the alphal - adrenergic receptor in human benign prostate hyperplasia. J. Urol. 1984; 132: 1226-1229.
10. Berry S.J., Coffey D.S., Walsh P.C. The development of human prostatic hyperplasia with age. J . Urol . 1984; 132: 474-9.
11. Лесовой В.Н., Хареба Г.Г. а-адреноблокаторы в лечении расстройств мочеиспускания при доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Урология 2002; 4: 96-99.
12. Ьзрог Н . Medical management of benign prostatic hyperplasia. Urology 1993;42:483-401.
13. Lepor H. Role of longacting selective alpha 1 blocker in the treatment of benign prostate hyperplasa Urol. Clin. North. Am. 1990;17:651-659.
14. Lowe F.C. Safety assessment of terazosin in the treatment of patient with symptomatic benign prostate hyperpiesia: a combined analysis. Urology 1994; 44 (1): 46-51.
15. Пушкарь Д.Ю., Коско Д.В., Лоран О.Б. и др. Опыт применения финастерида и теразозина у больных с доброкачественной гиперплазией простаты. Урология и нефрология 1995; 4: 32-35.
16. Roehborn C . G ., Oesterling J . E ., Uoyd К., et al . Hytrin community assessement trial. J. Urol. 1995; 153: 272A.
17. Chappee C.R., Carter P., Christmas T.J., et. al. A three-month double-blind study of doxazosin as treatment for benign prostatic obstruction. Br. J. Urol. 1994; 74: 50-6.
18. Gillenwater J.Y., Conn R.L, Chryslant S.G., et al. Doxazosin for the treatment of benign prostatic hyperplasia in the patients with mild to moderate essential hypertension. J. Urol. 1997; 154: 110-15.
19. Lepor H. Natural history, evaluation and nonsurgical management of benign prostatic hyperplasia. In: Campbell's Urology, 7th ed, W.B. Saunders. 1998: 1460-72.
20. Standaert В ., Tarfs K. Economics of BPH: Measuring the intangible costs. In: Kurth K., Newling D. (eds.) Benign Prostatic Hyperplasia, EORTC Genitourinary Monograph. 12, Wiley Uss. 1994:409-418.
21. Kyprianou N. Apoptosis: Therapeutic significance in the treatment of androgen-dependent and androgen-independent prostate canser. World J. Urol. 1994; 12: 299-303.
22. Debruine et al. Eur. Urol. 1996; ЗО: 69; Roehrbom C.G. et al. Urology 1996; 47: 159.
23. Farmer R., Clifford G., Logic J. Outcomes of LUTS: GPRD-study. Drugs of today 2000; 36 ( suppl . F ): 19-21.

І.І . Горпинченко

Інститут урології АМН України

Дата публикации: 2005-08-11 (2831 Прочитано)


	Главная \| Новости \| Форум \| Темы \| Публикации \| Medok \| Архив новостей \| Опросы